李斯死后，赵高登上了自己梦寐以求的位置，名正言顺地当上了丞相，一切军政大事都由他决断，几乎成了太上皇。这时的秦王朝，早已经没有了始皇初期的辉煌与气魄，农民起义军燃起的烽火使它摇摇欲坠，朝不保夕。赵高早就不把胡亥放在眼中了。他以为秦王朝的气数已尽，而自己正处于篡权的最佳位置，就蠢蠢欲动，开始谋划怎样使秦国的江山改姓。可朝中大臣有多少人能听他摆布，有多少人反对他，他心中没底。于是，他想了一个办法，准备试一试自己的威信，同时也可以摸清敢于反对他的人。
他先来到二世的寝宫，把各地起义、反秦的情况煽风点火般向二世做一番汇报，又说朝廷上有一半大臣都不来殿上议事，让他这个丞相无法宣旨发布命令。二世着急地说：“情况既是这样，该怎么办呢？”“如果陛下上朝言事，亲自理政，也许要好办一点。”二世说：“这好说，明日我就早朝。”
第二天早朝的时候，赵高就上演了一幕“指鹿为马”的闹剧。早朝时，赵高牵着一头鹿出现了，朝臣们都感到奇怪，议论纷纷。等二世胡亥驾到，赵高满脸堆笑地对秦二世说：“皇上，这是一匹上好的宝马，今天特意送给您。”二世一看，心想：这哪里是马，这分明是一只鹿嘛！便指着鹿笑着对赵高说：“丞相搞错了，这是一头鹿，你怎么说是一匹马呢？”赵高面不改色心不跳地说：“请陛下看清楚，这的确是一匹千里马。”秦二世又看了看那只鹿，将信将疑地说：“马的头上怎么会长角呢？”赵高一转身，用手指着众大臣，大声说：“陛下如果不信我的话，可以问问众位大臣。”
二世环顾左右大臣，让他们发表意见。众大臣面面相觑，都被赵高的一派胡言搞得不知所措，私下里嘀咕：这个赵高搞什么名堂？是鹿是马这不是明摆着吗！当看到赵高脸上露出阴险的笑容，两只眼睛骨碌碌地盯着每个人的时候，大臣们明白了他的用意。一些胆小又有正义感的人都低下头，不敢说话，因为说假话，对不起自己的良心，说真话又怕日后被赵高所害。有些正直的人，坚持认为是鹿而不是马。有乖巧的人，站出来说：“这是一匹马。”说完看看赵高，赵高现出满意的神情。“这确实是一匹千里马！”又有几个人站出来附和。其余的人都沉默着。
二世对自己的判断产生了怀疑，他要求上朝的所有人都说话，但其中只有一两个人说“这是一头鹿”。二世以为自己有病，才误把马看成是鹿，于是把宫中掌管占卜推算的太卜找来，令他为自己占一卦。太卜受赵高的指使，煞有介事地说：“陛下在春天祭祀天地、尊奉宗庙鬼神，斋戒不认真，没有严格地恪守禁忌，以致今天鹿马不分。现在您必须按照至圣大德的做法，严肃认真地行斋戒之礼。”胡亥听信了太卜的话，便在赵高的安排下，去上林苑中进行斋戒。
事后，赵高通过各种手段把那些不顺从自己，在那天早朝指出真相的正直大臣全部治罪，直至满门抄斩，这就是历史上触目惊心的“指鹿为马”事件。
那么，赵高为什么要导演这场“指鹿为马”的丑剧呢？这是有其险恶用心的。赵高考虑到，虽然自己铲除了一批朝中重臣，但不能保证人人都服从自己。借此正好检验一下人心向背，进一步清除异己分子，巩固自己的势力，为篡位扫清道路；此外，他还可以从中了解到胡亥对自己的信任程度，以便伺机而动。果然，这件事以后，朝中上下莫不噤声，都看赵高的眼色行事，任其为所欲为。
二世在上林苑中，名为斋戒，实际上天天打猎游戏。有一天，他挽弓搭箭将一误入苑中的路人射死。赵高听说此事后，就让二世专心养息、只当没有发生这样的事。可二世心里很别扭，天天闷闷不乐。有个晚上竟然做了一个噩梦，梦见自己在朦朦胧胧中骑马射猎，突然从丛林里跳出一只老虎把他的马咬死。他大吃一惊就醒了。第二天，他命人去找太卜给他占梦算卦。过了很长时间，太卜没有来，赵高却来到了他面前，以关心的口吻问道：“听说陛下做了一个梦，要找解梦的人，我把他们拦住了。您想想，现在到处都有起义军，要是让占卜的人知道您现在精神不好，把这消息传给起义军，他们趁机打进来就什么都完了。”
二世一听，如梦初醒，对赵高说：“我真是糊涂，多亏了丞相您的提醒。”赵高连忙说：“皇上，我分析您做梦的原因，是无缘无故地杀死了一个无辜的人，这是您内心所不能接受的，也是上天所不能允许的。如果这样，鬼神就不会接受祭供，上天又会降下灾祸。现在您只有离开皇宫，这样才可以避灾免祸。”胡亥继续听从赵高的建议，独自跑到城外八里地的望夷宫中避灾去了。