李斯因此心中恐惧，为得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督责之术”。李斯在上书中说：贤主若能行“督责之术”，群臣不敢不全心全意为君王服务；不能行“督责之术”的君王，如尧、舜等比百姓还辛劳，简直是受罪。什么是“督责之术”呢？实际上就是严刑酷法和君王的独断专行。李斯说：“彼唯明主为能深督轻罪，夫罪轻且督深，而况有重罪乎？故民不敢犯也。”就是对臣下和百姓实行“轻罪重罚”，使人人不敢轻举妄动。君主对臣下要实行独断专行，要驾驭群臣，不能受臣下的影响。李斯认为，只有这样的君主才能随心所欲，为所欲为。实行“督责之术”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢固。李斯关于“督责之术”的主张，既有取宠于秦二世的一面，也有他继承法家思想的一面。在上书中，他也是一再引申不害、韩非的话，来证实自己的看法。只不过，李斯讲得更加露骨而已。糊涂可笑的秦二世，不顾天下百姓的反抗，采纳了李斯的“督责之术”。此后，杀人多者为“忠臣”，残忍者为“明吏”，弄得天下怨声载道。在矛盾日益激化的情况下，无疑是对秦朝政局的雪上加霜。
为了堵塞群议，防止二世与其他人接触，进一步把他控制于股掌间，赵高又假惺惺地向胡亥建议说：“先帝统治天下的时间很长，所以群臣不敢胡作非为，谏奏邪说。现在陛下您还年轻，且刚刚即位，在朝廷中当场处理政务很难，难免会发生错误，这样在群臣面前就暴露了您的弱点。天子之所以尊贵，就在于要随时保持自己的威仪，使人只闻其声，不见其形。其实，只要让臣下能听到您的指示就可以了，不必常常临朝和臣下见面，由微臣等人一旁辅佐。这样天下人就会称颂您为圣主！”昏庸无知的胡亥原本就不想打理朝政，听完赵高的建议后更是把朝野大事交给赵高代理，从此不再上朝，一味寻欢作乐，决断之权全部落到了赵高的手中。从此，赵高成为朝廷上发号施令的无冕“皇帝”。
随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀。他不再满足于只做一名郎中令，他的欲望就是坐上一人之下、万人之上的丞相之位，而阻碍赵高得到这个位置的只有一人，那就是李斯，这个在沙丘之谋中的合作者，因此，除掉李斯在他的夺权行程中显得日益迫切。
赵高知道，李斯也不是无能之辈。于是他设计了一个牢笼，让李斯去钻。当时声势浩大的农民起义对秦王朝的威胁日甚一日。二世胡亥耽于声乐，在后宫花天酒地，昏聩度日。李斯面对危局，心急如焚，屡次想进见二世，二世只是不许。赵高见此情形，假意问李斯：“现在关东反叛的盗贼如此嚣张，但皇上仍然声色犬马，毫不关心。我本想劝阻一番，无奈位卑言微。丞相乃先帝重臣，说话有分量，为何不进谏呢？”李斯苦笑摇头：“我何尝没有想过。只是现在陛下常居深宫，很难见到，我找不到机会啊。”赵高见李斯已上钩，心下窃喜，表面却不动声色：“只要丞相肯进言，卑职一定留心，瞅到皇上有空闲，立即来禀报。”李斯听完这些话，好生感动，他想，虽然赵高有时候办事奸诈，但还是能把我这个丞相放在眼里，关键时刻还想到找我商量事情。殊不知自己正一步一步迈向赵高为他挖好的坟墓。
赵高在宫中侍奉二世，深知胡亥已沉湎于酒色而不能自拔，当然就十分反感别人在他玩兴正浓的时候来打扰。于是，每当看到胡亥歌舞狂欢，与众姬妾厮混玩得正在兴头上时，赵高就派人通知李斯：“皇上正闲着，可以奏事。”李斯赶忙去求见，一连几次，让二世非常扫兴，二世非常恼怒，生气地对赵高说：“李斯这老贼，竟敢拿朕寻开心！平时我闲着的时候，他不来求见，只要我一玩到高兴，宴饮正酣之时就过来再三扫我兴致。难道是看朕年轻，瞧不起朕吗？”
赵高见二世真的生了气，就对他说：“这样下去，将会是很危险的啊！”二世不解，赵高解释说：“沙丘之谋，丞相也是参与者。现在，陛下做了皇帝，他却没捞到多少好处，必定怀恨在心。大概他是想让陛下实行分封，立他为王呢！”
二世听后，吃了一惊。赵高见胡亥的脸色有变，于是压低了嗓门接着说：“另外，还有一事，陛下如果不提起来，臣还不敢直言相告。”胡亥见他欲言又止，立时引起了警惕，厉声问：“莫非又与李斯有关？”赵高拜了两拜说：“丞相的长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相本是同乡。正是因为这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由也不组织攻击，致使事端越闹越大。臣还听说李由与陈贼有过书信往来，由于还没有得到真凭实据，才不敢贸然奏知圣上。”二世由吃惊转为气愤。赵高见自己的话奏了效，又加上了一句：“丞相之所以敢轻视陛下，就因为他是前朝老臣，立过大功。现在又大权在握，掌管的事比您还多，您不能不早做打算呀！”这时的二世已满腔愤怒。他觉得赵高所说句句在理。于是立即派人去三川查明李由串通盗匪的事。李斯听说此事，才恍悟自己中了赵高的圈套。又气又怕，马上写了一封揭发赵高丑恶行为的信给二世，说赵高擅权专宠，家资巨万，积蓄力量，“有邪佚之志，危反之行”，提醒二世当心。然而此时的胡亥，早就被赵高完全迷惑，视其为股肱心腹，尽忠贤臣。他将李斯的申诉书交给赵高过目，嘱其小心。赵高佯作悲伤，凄凄惨惨地说：“丞相父子谋逆之心已久，所要的就是臣一个人的命。臣死不足惜，只是担心陛下的安危。”这几句“赤胆忠心”之言，使胡亥大为感动。他安慰赵高道：“爱卿不必挂心，有朕在，谁敢动你。”自此赵高更加肆无忌惮。
二世把李斯召来，反驳他说：“赵高虽然是一个宦官，但他不因为自己处境安逸而为所欲为，也不因为处境危险而改变对我的忠心。他品行廉洁，善于自我约束，终于取得了今天这样的位置。他完全是凭着自己的忠诚被提升，凭着信义保住了自己的职位。他是一个贤明的人，您为什么偏偏要攻击他呢？先帝死的时候我还很年轻，见识少而又不懂如何治理百姓，而您偏又年纪大了。如果没有赵高，恐怕我就不能统治天下，我不把国家大事交给赵高，又有谁能承担此重任呢？况且赵高为人精明强干，又能体察民情，顺从我的意志，你不必再说他坏话了。”
赵高受胡亥之命审讯李斯父子谋反的案件，包藏祸心的他马上露出了魔王般的本性。他先把李斯及家人抓入狱中，接着李斯的宗族、门客，凡和李斯有关的人统统收捕归案，然后用重刑逼供所谓李斯父子谋反的事。这时，赵高派到三川调查李由罪名的人回来报告说，李由因抵抗起义军，已被项梁的起义军所杀。赵高听后十分高兴，就编造了李由如何通连反叛，被使者就地正法的罪名。
在狱中李斯天天被严刑逼供，直打得他皮开肉绽，体无完肤。昔日堂堂的秦国开国功臣被折磨得死去活来，但很长一段时间，李斯都坚持不认罪，他觉得自己心中无愧，自思有雄辩之才，又是秦王朝的有功之臣，而且，自己也的确没有谋反，说不定二世有一天会赦免他。然而日复一日的刑讯之苦，李斯实在是挺不过去了，勉勉强强承认了谋反罪，并在供词上画了押。
等他清醒过来后，后悔自己做的假供，就幻想着能以自己的文才、功绩来感动二世，于是在狱中写了洋洋洒洒的自辩词上诉。天真的李斯哪里知道，进谏之路已完全为赵高一党把持，申诉书全落入了赵高手中。恣意妄为的赵高轻蔑地将书撕个粉碎：“囚犯还有资格上书！”于是不仅将李斯写的上诉书一律没收，还加大了对李斯的酷刑。但是发生此事之后，赵高害怕二世真的暗中派人到狱中核实李斯谋反的事，就安排手下人打着二世的旗号问询李斯谋反是不是事实。李斯认为是上诉书起了作用，就如实地哭诉自己被害的经过，但结果却被打得遍体鳞伤。如此这般几十遍的轮番提审下来，只要李斯以实情相对，则施行拷打，直到李斯坚持假供不再改口为止。来人一问他，他就熟练地说：“谋反是实，臣罪当诛，供词所说都是实情。”后来，二世真的派人去狱中核实情况，李斯以为还是和以前一样，就把“谋反是实”的话背了一遍。胡亥看到口供后，以为李斯真想谋反，对赵高感恩戴德地说：“如果不是爱卿，朕几乎被丞相出卖了！”
秦二世二年（公元前208年）七月，经过一系列精心策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。押赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。当年沙丘之谋，他如果不贪求一己私利，又何至于落得今日的下场呢？胡亥的昏庸，赵高的阴毒，都是他始料不及的。这位功过参半的丞相，临死前悲叹道：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”
咸阳城内，李斯以谋反罪执行腰斩。这位曾经功绩显赫的政治家，就这样结束了生命。他为秦始皇的统一大业作过不少贡献，有过巨大建树，又是一位有才气的文学家、书法家，却因为晚年私心太重，被赵高挑拨而合谋了沙丘政变。因随波逐流，而湮没在自己追逐的浪涛之中。司马迁在《史记》中评论他“持利禄之重，阿顺苟合”。
李斯一死，秦王朝的大权便落在了赵高一人手中。