从主题思想和社会内容上来看，《古诗十九首》主要有两类，思妇怀远和游子怀乡，相当广泛地反映了东汉下层文士及其家庭生活、命运遭遇和几乎没有正面歌唱社会的政治思想以及道德的情操。内容大多是从不满、不平来抒发，触及社会政治道德情操的污浊和腐败，透过外出游子仕途的坎坷，反映这个时代的侧影，流露着下层人民安于本分的合理的生活愿望和愿望幻灭的软弱追求。精神上的束缚与生活上的重压，造成了下层文士的委屈和软弱，真实的感情和人性的要求，也使他们在情理上达到了协调并使矛盾趋于缓和，从而为我们唱就了一曲辛酸动人的悲歌，博得了当时及其后世下层文人的思想共鸣。
（一）恩爱夫妻无奈“生别离”
在《古诗十九首》中，思妇诗占了八首，有第一首《行行重行行》，第二首《青青河畔草》是写一位倡女出身的思妇的春怨。第八首《冉冉孤生竹》是写一位订婚女子对未来丈夫迟迟不迎娶自己的哀怨。第九首《庭中有奇树》是写一位思妇怀念游子。第十六首《凛凛岁云暮》是写思妇在岁暮寒冬之时对游子的思念。第十七首《孟冬寒气至》是写思妇在寒冬思念游子以及接获游子书信时的心情。第十八首《客从远方来》是写思妇收到丈夫捎来的绸缎的心情。还有第十首《迢迢牵牛星》是通过描写织女星进而抒发思念被阻断的哀怨。
下面以第一首《行行重行行》为例，来具体地讲述思妇的思念之情。《文选》把《行行重行行》列在十九首的首位，不无总领全文的序曲意味。全文如下：
行行重行行，与君生别离。
相去万余里，各在天一涯。
道路阻且长，会面安可知？
胡马依北风，越鸟巢南枝。
相去日已远，衣带日已缓。
浮云蔽白日，游子不顾反。
思君令人老，岁月忽已晚。
弃捐勿复道，努力加餐饭。
在诗的开头，便直接交代了一位女子与丈夫的别离，接下来写到由于路途遥远，今后两人将会很难见面，然后诉说女子对远游丈夫的思念与关切之情，最后换笔换意，以自我安慰和祝愿的言词作为结尾。至此，一位温良诚挚、明白事理，而又无限深情的妇女的形象便跃然于纸面。面对与丈夫的别离，她的整颗心都在流泪，这一别竟是海角天涯，相隔万里，不知今生还有没有再见面的机会。离别的日子是一天又一天，可是心爱的人儿却久久没有消息，就连那胡马都留恋家乡熟悉的北风，就连那越鸟筑巢都向着家乡南面的方向，我心爱的郎君啊，为什么你不知道把家还呢？在不断加深的思念中，妇女不禁想到，难道是浮云遮蔽了太阳，夫君背弃了往日的誓言？在他乡又有了新欢吗？思念夫君啊，催人凋零了红颜。眼看着又到了年关，不知夫君会不会归来。唉，还是不要再提这些伤心的往事了吧，希望夫君在他乡注意身体，多加餐饭，好早日与“我”团圆。
全诗自始至终没有交代丈夫究竟去了哪里，因何出行而又因何迟迟未归，“在他乡有了新欢”也只是女子自己的猜想，并没有真凭实据。在这里需要说明的是，像这种生离死别的悲惨在东汉末年那个动荡不安的社会里，是带有特征性的极其普遍的生活现象，在对这位妇女的不幸给予同情的同时，还要从更深的层面上去思考：是什么造成这种相爱的人不得不“生别离”的苦难？
以农为本的封建社会，君臣夫子的帝国统治，对于士农工商来说，都希望安居乐业、家庭团聚、事业发达。农民男耕女织，安土重迁；士人衣锦还乡，荣归故里，光宗耀祖。但是东汉末年的天灾人祸使农民不得不离乡出外谋生，而对功名富贵的渴望也注定了士人的劳碌奔波。这样的社会现实，对于下层士人的家庭来说，实际上往往从结发的夫妻开始，就注定了他们离别的命运，丈夫离家，妻子等待，不尽的离愁别绪，难言的痛苦悲伤，无望的闺怨乡愁都沉重地压在了他们的心头。诗的开头不道破夫妻分离的事实状态和产生的原因，虽然是从思妇的口中说出，然而却同样地表达了外出游子的心境。
对于思妇来说，生活是无奈的离别，痛苦的隔绝，真挚的思念，难言的失落以及近乎绝望的等待。然而这一切的归结点还是对丈夫归来的渴望，因而埋怨游子不归，便用相信丈夫恋家的比喻来委婉地表达“胡马依北风，越鸟巢南枝”。鸟兽都依恋故土，丈夫怎么会不如那鸟兽呢？心里也希望相信丈夫，虽然不无怨愤之情。
从身份看，这些思妇的身份也不尽相同，他们中有成婚的妇女，有订婚的女子及倡女出身的妇女，形象鲜明，性格不同。从而表现出了迥然不同的相思别怨。如第二首《青青河畔草》：
青青河畔草，郁郁园中柳。
盈盈楼上女，皎皎当窗牖。
娥娥红粉妆，纤纤出素手。
昔为倡家女，今为荡子妇。
荡子行不归，空床难独守。
早春三月春光烂漫，一条清澈的小河边上矗立着一座美丽的花园，花园外边葱葱绿绿的嫩草沿着河畔一直延伸到很远的地方，园内的柳树也不甘寂寞长得是郁郁葱葱、枝繁叶茂。在这草青柳绿、日丽风和的春天烟景中，一位美丽的佳人独自登楼，正凭窗凝望。啊！她是那样的美丽，风姿绰约，白粉红妆，偶然间伸出窗外的手是那么的白净柔长，她的娇容美丽堪比那西子，尤胜那罗敷。可是为什么她双眉微皱，目光凝滞，久久地凝视着远方呢？难道这满园的春色也不能使她欣赏吗？噢，原来是在思念着远方未归的丈夫。丈夫久久不归，纵然满园春光无限，纵然佳人倾国倾城，也只能是孤芳自赏，空度良宵。唉，这样的生活什么时候是个尽头啊？想当年自己还为倡家女的时候，虽然身份低贱，但却也总是宾朋满座，热闹快活；而今虽然衣食无忧，但却孤身一人。纵使满园的春色，又有谁和我一起观赏呢？我那薄幸的夫君啊，你究竟何时回来？难道你不知道家中还有一佳人苦苦相盼吗？一个个长夜的空床寂寞又怎么能叫我独守啊？
这是一首思妇春愁的诗。全诗都用第三人称的手法。这在《古诗十九首》中也是独一无二的。天生丽质，倡家女的出身，不安分的打扮，使她在这草木茂盛、万物重生、生机勃勃的春景下发出了“空床难守”的呼唤。“难守”是把贞洁道德放在与真情萌动的冲突中来阐释人性本身的力量。这样大胆的呼唤在东汉末年那个“宗经”的年代是极其大胆与放肆的，是全社会所不容的。然而，真情作为人类人性最真实的体现是一切所谓道德，所谓经学难以约束的。正如王国维《人间词话》中所说“无视为淫词鄙词者，以其真也”。是啊，这不仅仅是真，更是人性的体现与震撼。再如第八首《冉冉孤生竹》：
冉冉孤生竹，结根泰山阿。
与君为新婚，菟丝附女萝。
菟丝生有时，夫妇会有宜。
千里远结婚，悠悠隔山陂。
思君令人老，轩车来何迟！
伤彼蕙兰花，含英扬光辉。
过时而不采，将随秋草萎。
君亮执高节，贱妾亦何为！
诗中说“与君为新婚”，可以理解为刚结婚，也可理解为新近订立婚约，则为未婚，因此它的主题历来有两种说法：一是丈夫新婚后外出不归，也不来接她团聚。还有一种理解是，订婚后，夫家迟迟不娶。全诗三节，首四句比兴分别寓意男女的境况。看来男家的门第还是很高的，但女子为孤门单族，家庭势弱，所以自比为软弱的“孤生竹”；而丈夫根底不薄，又出身望族，所以自比泰山脚下的一支。对女子来说出嫁便依附于丈夫，就好像藤萝蔓茎缠缚于树木一样。次六句就是说女子青春有一定的限时，夫妻结合应当珍惜美好的时光，女子盼望思念得人都变老了，可是男家却还迟迟不来迎娶。末六句以香草鲜花比喻青春容颜易衰，希望男子及时迎娶，批评他不该矜持，表露了自己的不满和失落。这显然是一位知书达理的闺中女子理解未婚夫的地位处境和性格情操，一心盼望他及时迎娶，所以一再用比喻婉转抒发愿望，委婉的申诉情理，甚至最后演变到对未婚夫的斥责。
与上述的二位妇女相比，其余各首的思妇形象则稳重含蓄多了。有的说，看见庭中的花朵，“但感别经时”，离别了又一年了；有的说，天冷了，又一年了，梦见丈夫在外不得意，也想家，所以梦醒以后更加地思念丈夫；有的说，冬天岁末，盼望丈夫归来，怀里藏着丈夫三年前的来信，担忧丈夫的境遇，挚情不渝；有的说，接到丈夫捎来的绸缎，知道“故人心尚尔”，便把自己的爱情缝入这绸缎的“合欢被”。她们的身份性格不尽相同，表述思想也不一样，但共同的特点是，埋怨丈夫久出不归，都忠于自己的爱情等等。盼望丈夫归来，恪守妇节。即使是那位“荡子妇”和那位未婚妻，即使有不耐烦和气恼，也仍在等待盼望，不变心，不出轨。
这些思妇的愿望和期待只是及时成婚，夫妻恩爱，家庭团聚，生活幸福美满。这是合理的，适度的，本分的生活理想，是人之常情。她们恪守妇女的节操，忠于自己的爱情，顺从自己的丈夫，甘于束缚，并不触犯封建的道德规范，绝无反封建的自觉的意识，不求自由平等，不涉及政治权力。但是恰恰这一合乎常情的家庭生活理想，恪守本分的夫妻爱情愿望，在封建社会往往也不会如愿，这就造成了她们离别旷居的生活和望眼欲穿的痛苦，同时也暴露着封建社会的不合理，束缚人生，摧残人性，破坏家庭，冷酷无情。这些思妇诗使人们倾听到了汉代妇女的悲伤和愁苦，感受到了封建社会对妇女的摧残和束缚。换句话说，在古代封建社会，思妇所说的人生体验，会引起更为广泛的生活联想和感情共鸣，尤其是在下层士大夫阶级。在这些人的人生和仕途中总是怨恨隔绝，期待着知遇，以求理想抱负的实现。所谓“女为悦己者容，士为知己者死”，在女子和士子之间，夫妇与君臣之间，有着似有似无，若即若离的相同相似的感受和体验。
（二）失意文人仕途“不如意”
十九首古诗中多半是游子诗，但是，单纯写离家远游，思念家室故乡的游子诗却是只有三首。除了末首“明月何皎皎”外，其六“涉江采芙蓉”写游子在外怀乡恋妻之情，是赠妇诗，从江边采花赠远，写到“同心而离居，忧伤以终老”，表露忠于夫妻情谊，抒发别离感伤，寄托不遇难归的惆怅。其十四首“去者日以疏”，写一位久居异乡的游子看见墓墟而激发的乡愁归思，寄托了下层士人的一种普遍境遇和共同的愁思，孤独苦闷，但又不得归乡，失落自我，觉得飘零迷茫，前途无望。这是深刻的悲哀，真实的反映。其余八首的主题看来较广，其实也是因游子离家而来的人生仕途的一些体验，抒发他们追求前途的种种遭遇的不平和不满。他们的突出特点是更多表露仕途的体会和感慨，往往作哲理性的议论。显然这是具有下层文人士子的情怀色彩。如第十二首《东城高且长》：
东城高且长，逶迤自相属。
回风动地起，秋草萋已绿。
四时更变化，岁暮一何速！
晨风怀苦心，蟋蟀伤局促。
荡涤放情志，何为自结束？
燕赵多佳人，美者颜如玉。
被服罗裳衣，当户理清曲。
音响一何悲！弦急知柱促。
驰情整中带，沈吟聊踯躅。
思为双飞燕，衔泥巢君屋。
这首诗从第十一句“燕赵多佳人”起，历来有学者认为诗意不连贯，当另作一首。实际上，整首诗的诗意还是连贯的。诗中的主人公是位失意落魄的文士，触景生情，感慨岁月的易逝，年华不常，想起了《诗经·晨风》的愁苦心情，“未见君子，忧心钦钦”，体会《诗经·唐风·蟋蟀》的人生感伤，“令我不乐，岁末其除”，觉得不必自我约束，何妨去寻欢作乐。所以情调一转，向往到古代多产乐伎美女的燕赵去寻找知音和欢乐，追求美满的爱情和幸福。诗中引用《诗经》诗意，正表明了此诗的作者是一位饱读诗书，熟读五经的文人，也同时点出了这首诗是在表达和寄托士人仕途失意不遇，而年华蹉跎，不如另谋人生出处，及时行乐。因而诗中的主人公沉吟徘徊，寻找到了自己的知己伴侣一起去追求自己的归宿。末联的“思为双飞燕，衔泥巢君屋”，比兴双关，寓意既是人生的，同时也是政治的，这里的“君屋”显然是暗示“君臣”的“君”，隐喻功名富贵。可见这首诗的主题思想，其实并非鼓吹失意文人放荡行乐，而是鼓励天下失意的文士一起努力奋斗，其深意是在讽喻朝廷和君王要求他们关心注意天下失意的文士，使他们获得理想的归宿，为国君效力。