康熙十六年（1677年），吴三桂在接连失去了陕西王辅臣、福建耿精忠、广东尚之信以及广西孙延龄的援助之后，其势力范围已只剩云、贵、四川和湖南四省。而且由于长期战争，吴三桂多年搜刮积累的大量财富迅速消耗、藩库日益空虚；无奈之下吴三桂只有加重赋役，但过度的横征暴敛，使得四省人民怨声载道，以致于众叛亲离，而清军却得以集中兵力，全力对付吴三桂所部。
靖南、平南两藩再次降清后，战争形势发生了较大的转折。清军经过初期的败退后，开始逐步从西北和东南两个战场向吴三桂叛军发动反攻。叛军重要将领高得捷、韩大任、邱大成、林兴珠等人或死或降。吴三桂在不到一年时间内损兵折将，损失惨重，叛军集团内部开始瓦解。
康熙十七年（1678年），吴三桂在形势日趋恶化的情况下迎来了起兵的第五个年头，此时的吴三桂已经六十有七了。几年战争的辛苦奔波使得他已经心血耗尽、老态龙钟，而战事的日益不利也使得他整日里愁眉不展、唉声叹气。但为了维系人心，振奋士气，吴三桂授意部下将领上表劝进，试图用称帝一法来做最后一搏。吴三桂在接到部下的多次劝进后，才装模作样地予以接受。并确定于康熙十七年（1678年）三月初一在衡州（今湖南衡阳）称帝，国号“周”，改元“昭武”，并准备大封百官诸将。
由于事出仓促，准备不及，吴三桂的部下无奈之下只好匆匆在衡州郊外南狱之麓筑起一座祭坛，并置办了相应的御用仪仗、卤簿等必用之物。由于来不及建造宫殿朝房，就构筑了万间庐舍权且充作朝房，宫殿屋瓦来不及改成黄色的琉璃瓦，就临时派人用黄漆粉刷涂抹，以求滥竽充数。三月一日这天，吴三桂头戴翼善冠，身穿大红衣，骑着马，出宫至郊外，登坛，行衮冕礼。可惜天公并不作美，正行礼间，忽然下起大雨来，仪仗、卤薄被雨水打湿，泥污不堪。临时搭建的茅屋芦棚纷纷土崩瓦解，粉刷一新的黄瓦也在大雨下显出了原形。整个登基大典犹如一场闹剧，只得草草结束。但无论如何，吴三桂毕竟是登上了他朝思暮想的皇帝宝座，并以衡州为都城，改名为“定天府”。他当了皇帝，置百官，属下也改易官称，逐一册封。首先封他的妻子张氏为“皇后”，封已在北京被处死的吴应熊长子吴世璠为“太孙”。加郭壮图为“大学士”，仍守云南，设云南五军府、兵马司，改留守为六曹六部。大封诸将，“首国公，次郡公，亚以侯、伯”。晋升叛将胡国柱、吴应期、吴国贵、吴世琮、马宝等为大将军。封王屏藩为东宁侯，赐尚方剑。其余皆按等次晋爵。此外，吴三桂为证明他是奉天承运，还造新历，制新钱币“昭武通宝”。还在云南、贵州、湖南、四川举行乡试，选拔举人，极力营造出政权稳定的假象。
以往历朝历代的创业之主，无不是在取得相当大的领土，且具有强大势力的时候，才非常慎重地选择登基称帝，立国建号，以号令天下。换而言之，即帝位必与其实力相称，极少在势竭力衰之时称帝的，即使勉强称帝，亦不过玩玩政治游戏，是没有成功的先例的。吴三桂称帝可说是个例外，他在兵力极盛时还不敢即皇帝位，只称“周王”，谁料到了势衰之际忽然想起当皇帝。以称帝愚弄百姓、麻痹自己，聊作自我安慰，实在是自取灭亡。
吴三桂的称帝行径并没有带来预期的效果，反而招来清军更加猛烈的进攻。接连的败报和内部的重重矛盾使得吴三桂心神俱疲，油尽灯枯之下，他的生命也即将走到尽头。
康熙十三年（1674年）开始，清军将进攻重点调整到了湖南省会长沙以及与其互为掎角的岳阳城。清、吴两军在长、岳两地囤积重兵，反复拉锯，战事一时呈现胶着状态。至康熙十七年（1677年）上半年，康熙帝不停地调兵遣将，持续不断地加强清军进攻岳州与长沙的作战能力。清军不顾伤亡连续突击，吴军虽屡有小胜，但大局已定。吴三桂虽奔波于各战略据点之间四处督战，但军心已散，虽奏效一时，却也无力回天。吴军形势，如江河日下，不可能重振雄风了！
清军围困岳阳数年，终将吴军大将吴应期部困至粮绝，吴应期被迫率领残余吴军数万在康熙十八年（1679年）正月十八日从岳阳突围而出，狼狈溃逃。岳阳的攻克使得长沙不守，湖南动摇，叛军的大溃败已经为时不远了。
康熙十七年（1678年）吴三桂称帝前后，派大将马宝进攻重镇永兴，派胡国柱、夏国相率数万人马对广东、广西发动大规模进攻。虽然取得了一定进展，但不久后就被兵力处于优势的清军遏制并击退。吴三桂眼见师老粮匮，府库空虚，举步维艰，深感“力实难支”，每每自言自语，哀叹：“何苦！何苦！”他的这番自叹透露出对自己所作所为的一丝忏悔，然而为时已晚。此时他正受到数十万清军日益逼近的大包围。摆在吴三桂面前的只有两条路，要么投降，要么死去。他明白，处在他这个地位，绝不能投降，即使投降，清廷也绝不会饶恕他。当年六月，吴三桂的结发妻子张氏病死。这给他带来了无限的哀伤和更加沉重的心理打击。
康熙十七年（1678年）八月，吴三桂突然得了“中风噎嗝”的病症。中风是指突然昏倒，口眼歪斜，言语困难或半身不遂等症状。即使不昏倒，也可能出现上述病症。中风还指外感风邪，也会出现口眼歪斜等症状。“噎嗝”又是一种病，按中医临床解释，它的病症是，“噎”为吞咽梗塞，水饮不下，食物难入。“嗝”指食管狭窄，食下抵拒作痛，或格拒难下。二者合称 “噎嗝”。显然，这两种病症，都是由于心情不舒，焦虑过重，心力交瘁，气血亏空，肝火过盛所致。
吴三桂贵为皇帝，自然会得到当时条件所能允许的最好的治疗。虽说未见大好，却也维持下去，未见恶化。不幸的是，有一天，忽然有条狗窜到他的几案上，安详地端坐着。吴三桂很迷信，马上意识到狗坐几案是不祥之兆。经此惊吓后，吴三桂精神崩溃，病情迅速恶化，口不能张。接着又患上了痢疾，腹泻不止，虽经百般调治，终不见效。吴三桂知道自己将不久于人世，于是授意他的心腹大臣，速命他的孙子吴世璠（即吴应熊的儿子）来衡州，托付后事。然而在交通并不发达的清代，信使从衡州到云南，再从云南携吴世璠回到衡州，费时极久，吴三桂还未等到见吴世璠的最后一面，就于八月十八日结束了他叛服不定的一生，时年67岁。吴三桂病死后，吴世璠并未顺应众将的意愿到衡州即位督战，而是由吴军大将马宝等人在贵阳迎候即位。吴世璠即位后改元“洪化”，随即护送吴三桂的灵柩回云南安葬。