当袁世凯在政治、军事、财政等各方面做好了进攻南方的准备后，又立即露出了凶恶的面孔。6月9日，袁世凯悍然下令罢免国民党籍的江西都督李烈钧，稍后又陆续罢免了广东都督胡汉民、安徽都督柏文蔚等人的职务……袁世凯对国民党地盘的剥夺，迫使国民党不得不作出最后的抉择：是束手待毙还是背水一战？
此时的孙中山、陈其美等人均被袁世凯的步步紧逼激怒了。孙、陈均主张不计成败与袁世凯一决雌雄。
孙中山说：“不战必然要被消灭；战，成败未可知。与其不战而被消灭，不如战败而发扬我们的革命精神。”
陈其美召见日方驻上海总领事有吉，发表谈话如下：
本人自始即持稳健意见，但现若仍旧不作改变，徒自招灭亡而已。国民不独苦于与革命前相同之苛政也，高见实深感谢。我党现亦分为稳健、过激两派，前者恃议会，虽欲成事，亦鲜见成效。即如本人，最近亦至于不得已而与之以过激之说。孙、黄二君多年流浪于外国，实际之见面不敏。去年之革命，亦系按我等人之手所计划者，孙、黄不过路途返国而已。因而孙此次广东之行，与其预期相反，因两三旅、团长被收买而丧胆，透露完全失望之口吻。黄则徒然多疑，坐失良机。此无非不通晓国内之情况而已。余等实际当事者，尚未至十分悲观。云云。透露无论如何计划进行武装抵抗之口吻。《有关孙中山、黄兴反对袁世凯斗争的日本外文书选译》，《民国春秋》1988年第三期。
经过反省，陈其美对黄兴等人此时仍持稳健态度极为不满，高论此路不通，错失战机，在与有吉总领事谈话时，“频频谓黄兴之徒，名曰自重而迟疑不决，结果误却大事”。
7月12日，江西都督李烈钧出兵占领湖口炮台，宣布江西独立。他随即组织讨袁军，“二次革命”爆发。
应该看到，孙中山虽然早有武装讨袁的计划，被黄兴一派否定后，已错失了良机，但看到基层自发讨袁，心里十分高兴。于是孙中山派朱卓文携款2万元，到南京运动第八师的几个营连长反水，让他们先杀了师、旅长，效仿江西宣布独立。然后孙先生到南京，主持全国讨袁运动。
这时在上海的黄兴本来还在观望，见孙先生已行动，即去找孙中山。与孙先生交谈后，便去南京挂帅讨袁。
7月15日凌晨，黄兴派章梓等人秘密切断了都督府与外界联系的所有电话线，并派军队包围封锁了都督府。
天不亮，第十一师的一支部队在都督府卫队的配合下，进入都督府直趋程德全的寓所。当程德全从睡梦中惊醒时，黄兴等已站在了他的床前，要求他讨袁：“程都督，南京大街小巷已经以您的名义贴满了布告，列举袁世凯的罪状，宣布讨袁。”
程德全见木已成舟，只好同意下达讨袁命令，并说：“袁世凯不法，天下之公愤，江苏何敢独异？公等骤然起事，幸甚，幸甚！”
黄兴转身离去，在都督府西花园成立了讨袁军总司令部，黄兴任总司令，何成浚为副官长，徐绍桢为高级副官。
与此同时，以程德全、应德闳、黄兴三人署名的讨袁通电正式电发北京。
黄兴在总司令部电令苏皖赣徐淮各军向北出击，兵锋直指袁世凯。
第十一师师长章梓看出程德全心怀二志，遂派人将他软禁在西花园中。安徽讨袁军司令柏文蔚也劝黄兴说：“万不可放此人离去，最好快刀斩乱麻，将程处死。”
黄兴没有应允。
就在讨袁军北上之际，7月16日深夜，程德全潜离了都督府，乘车径往上海去了。他到达上海不几天，居然宣布：江苏都督府发出的一切文电，均系假借我的名义所为……我仅是被人所逼迫而不得已。
程德全还电令都督府卫队长张朋翥立即捉拿黄兴、章梓等人。张朋翥却把电报交给了黄兴。黄兴哈哈大笑。
再说陈其美在上海闻知此事，叹息不已：“我们革命党人，往往总是心太软！对这些坏蛋，我们今后绝不能心软！”
陈其美在上海也开始积极行动，组织讨袁军。
在沪的海陆军将领，见陈其美准备讨袁，都表示愿意再聚到他的麾下，听其指挥。7月16日，大家一致推举陈其美为驻沪讨袁军总司令。
陈其美原以为“以海陆两军驱逐制造局北军，其事易易”。然而，此时的上海驻军已经变卦，不再支持革命。陈其美派黄郛去运动驻制造局的旧部第六十一团，但该团一营已被调入龙华，全团处于被中央军分割监视的局面，不敢先行发动。陈其美又企图调宁波顾斌旅来沪发动，但因尚未宣布独立，师出无名，顾旅也难以调动。陈其美在上海一时无法发动，只好请黄兴赴南京先行发动。
与此同时，陈其美也在上海紧锣密鼓地进行准备工作，但苦于兵力不足，以致迟迟不能发动。为此，遭到南京方面的指责。南京一位师长责问在宁沪间联络的赵正平说：“你说南京独立了，上海没有问题，为什么上海到今天还没有宣布？”
陈其美几经努力，以收容军校学生为主，组成了一支约200人的奋勇军，由其直接掌握，并从纽永建统率的松军那里获得了一些武器。
7月17日，纽永建在松江临时组织了约一个团的军队，和当地沈葆义的水师开抵上海龙华。陈其美还向南市请求支援。7月19日驻镇江的赵念伯第三十二旅一个团开抵上海。22日，刘福彪统率的福字营亦从南京调回上海，陈其美将福字营改编为特别敢死队。
7月18日，陈其美发布就任驻沪讨袁军总司令职通告，宣布在沪组织讨袁军总司令部，除节制所属各军外，“凡上海所有民政、司法、外交、交通各机关，统由本总司令管辖。各机关人员，均当照旧供职，慎守秩序，以维护地方治安，如有撤离职守，贻误要公以及不遵约束妄生事端者，无论何人，本总司令唯有按照军法治罪，决不宽贷”。
同时，陈其美以驻沪讨袁军总司令的名义，发布《上海独立宣言》：
北京参众两院、各省都督、民政长、护军使、各报馆、各法团暨各界同志、各讨袁军钧鉴：袁世凯违法殃民，逞兵南下，种种罪恶，无非破坏共和。现在各省继赣而起者，此斯响应。江苏已于前日由程都督宣布独立，并委黄兴君为江苏讨袁军总司令，并咨委其美为驻沪讨袁军总司令。上海为东南重镇，关系匪轻，业于十八日完全宣布独立。驻沪各军队皆深明大义，地方秩序亦照常安谧，足慰廑怀。深望各省爱国同胞克日兴师，诛锄国贼。俾得大局早定，真缔共和，无任盼祷。驻沪讨袁军总司令陈其美叩。
1913年7月18日
同时又发表各省“讨袁通电”，揭露袁世凯丑恶的嘴脸。
吴淞炮台随即宣布响应独立。陈其美令居正为吴淞要塞司令。
7月23日晨3点，上海讨袁战争拉开序幕。战争开始前，郑汝成已将中央军全部开进制造局，采取坚守待援的战略。
战争开始，陈其美指挥第六十一团和第三十七团进攻制造局西栅，福字营助攻；淞军、镇军进攻制造局正门。
讨袁军个个奋勇，人人当先，很快突破敌人的外围阵地。郑汝成和陈杳十分慌乱，忙斩杀了几个逃兵，才算稳定了局势。
中央军凭借坚固工事死战。海军总司令李鼎新指挥海军舰队从黄浦江上发巨炮压制讨袁军之火力。讨袁军的炮兵营被摧毁，讨袁军的进攻受挫。战至上午11时，讨袁军见攻击无效，不得不暂时停止进攻。