1912年1月，孙中山自上海赴南京就任民国临时大总统，陈其美防范备至，并对邵力子说：“我们革命党惯用暗杀手段对付清政府的显要权贵，也要防止他们用暗杀手段来伤害中山先生。”
可悲的是，迷信暗杀手段的陈其美，最终下场却是死于暗杀。
二次革命失败后，曾任上海讨袁军总司令的陈其美避居租界内，12月间又流亡日本。此后，陈其美积极参与反袁活动，在1914年7月加入了孙中山创立的中华革命党，并被任命为总务部长。
1915年初，陈其美受孙中山之命回国，主持上海和东南各省反袁斗争。
此时的上海镇守使郑汝成正是袁世凯的心腹。为取悦袁世凯，郑汝成在上海疯狂追杀革命党人，惨遭杀戮者数以千计，以致老百姓中流传这样的顺口溜：“镇守使署是鬼门关，党人一去不复还。”
1915年5月9日，袁世凯接受丧权辱国的“二十一条”，并加快复辟帝制的步伐，引起全国激愤。
郑汝成却指责反日爱国运动是“煽惑滋事”、“要挟政府”，叫嚣愿“以一身独当东南各省反对之冲”。
5月24日，上海各团体近万人在南市举行大会，强烈要求抵制卖国条约，郑汝成派出大批军警到现场进行镇压。第二天，市民们仍聚集开展抗议活动，郑汝成再次派军警前往“弹压禁阻”。
陈其美决定，立即设法铲除郑汝成，一是为剪除袁世凯在沪的羽翼，二是替牺牲的革命党人报仇。不久，陈其美得到消息，在日本大正天皇即位之日，日本驻沪领事馆将举行招待会，郑汝成要亲往致贺。陈其美立刻召集骨干会议，筹划暗杀行动，并亲自召见敢死队队员王明山、王晓峰。陈其美说：“欲在沪发难，必先杀郑汝成，故杀郑既所以倒袁，亦既所以存民国也，二君之意若何？”
王明山、王晓峰两人表示一定除掉郑汝成，并异口同声道：“堂堂七尺之躯，献之于国矣。”
11月10日上午，王明山怀揣数枚炸弹，王晓峰腰藏两支驳壳枪，出现于苏州河畔，混杂在川流不息的行人中。
此时郑汝成身穿佩戴多枚勋章的海军上将礼服，悄悄乘汽艇来到附近码头，上岸后即钻入一辆黑色豪华车，前往日本驻沪领事馆招待会会场。
中午时分，郑汝成的座车缓缓驶上外白渡桥。
王明山确定目标，立即扔出一枚炸弹，但因用力过猛没投中。
郑汝成司机见事不妙，猛踩油门，企图加快速度逃跑。
王明山盯住不放，赶紧丢了第二枚炸弹，只听“轰”的一声巨响，车尾被炸坏。王晓峰乘势冲上去，举起驳壳枪连续射击，郑汝成身中数枪，脑浆迸裂，顿时殒命。
事发后，王明山、王晓峰来不及逃脱而被捕。在刑讯中，王明山、王晓峰镇定自若，慷慨陈词：“郑汝成助袁世凯叛反民国，余等为民除贼，使天下咸知吾人讨贼之义，且知民贼之不可为。”受逼问主谋时，两人咬定：“事之始末，皆余二人为之，勿妄涉他人也。”还说：“吾为祖国立一大功，虽死无憾。”
12月7日，王明山、王晓峰两位义士英勇就义。
袁世凯失去郑汝成这条臂膀，当然恨透了陈其美，但袁世凯知道陈其美在上海势力极其强大，要想除掉陈其美是十分困难的。于是，袁世凯只得强压怒火，仍然采取收买怀柔政策，派陈其美的一个亲友到上海去游说陈其美。
当时，说客向陈其美明言：“袁大总统已专门汇了70万元到上海交通银行，准备给你出洋游历。只要你答应，此款随时可取。”
陈其美回答道：“现在我们党员正很穷，此款借给党里用很好。”
说客又说：“这笔款系给你出洋用的，不作别用。如果你不肯，袁世凯便将这笔钱对付你。总之，这笔钱是为你而用的。”这意思就是说，你陈其美如果不肯出国，袁世凯就用这笔钱买凶杀你。
陈其美凛然不惧，毫不动摇地回答说：“我干我的事，他听他的便。”后来，陈其美为表白反袁决心，还撰写了一副对联：“扶颠持危，事业争光日月；成仁取义，俯仰无愧天人。”明确表示自己对革命忠心不二，做好了“成仁取义”的思想准备。
袁世凯因此对陈其美更加恨之入骨，悬赏10万银元行刺陈其美。
然而陈其美匿居法租界，深居简出，他在多处设有寓所，其租赁名义又多为他人，如萨坡赛路14号的承租者是日本人山田纯次郎。因此，袁世凯欲暗杀陈其美的阴谋一时也无法得逞。很快，袁世凯又将赏金增至13万银元。
当时南京浦口商埠筹备督办蔡和是袁世凯心腹，蔡和与曾任沪军都督府骑兵团团长的张宗昌是赌友。
有一天蔡和约张宗昌打麻将，张宗昌来赴约却只见蔡和一人，很是奇怪。蔡和将张宗昌引入内室，问张宗昌有没有胆量替老头子（指袁世凯）干一件重要事情。张宗昌本来是在“二次革命”中临阵倒戈、投降了冯国璋的军官，这时颇不得意，正想往上爬，一听袁世凯有密令，立即答允。蔡和随即电报给北京回话。第二天袁世凯就发密电给冯国璋，命张宗昌克日来京。张宗昌晋京后见到袁世凯，袁世凯将杀陈其美的任务交托给张宗昌，并当即给了张宗昌大洋5万元。
张宗昌返回南京后，向冯国璋报告了他赴京的经过。
张宗昌说：“大总统交代给我一个任务，是极秘密的，可是我对督师却不能不说，总统让我找人刺杀陈英士。”
冯国璋对陈其美没什么好感，尤其听说陈其美先后暗杀了徐宝山、郑汝成，没准儿哪天还会来暗杀自己，于是表示支持，鼓励张宗昌放手去干。
张宗昌是山东掖县人，是个无人教养的孤儿，从小沦为市井无赖，长大后当了土匪。辛亥革命爆发后，张宗昌率领土匪百余人回到烟台，加入了山东民军。革命胜利后，他又辗转到了上海投靠陈其美，参加了青帮，拜“大”字辈李征伍为师，张宗昌是“通”字辈。
张宗昌带着巨款来到上海，可是如何实现刺杀计划，实在没有头绪，张宗昌只好求助于师父李征伍。据说，因为当初上海青帮中另一位“大”字辈大佬应桂馨奉袁世凯命令刺杀宋教仁一案，李征伍和陈其美有些过节。李征伍给张宗昌介绍了程子安（又名程国瑞）、朱光明、王甫亭等人，帮助张宗昌进行刺杀活动。
张宗昌从程子安处得知，陈其美正为组织新的起义所需经费发愁，便刻意安排了一个鸿丰煤矿公司，放出消息称这个煤矿公司急于找人帮忙办抵押贷款。他们设法拉拢了与陈其美熟悉的李海秋与王介凡，通过他们向陈其美传话，如果陈其美愿意同他们合作，鸿丰公司将把押矿借款的40%送给陈其美做革命经费。得知此事，陈其美立刻动了心，他迅速与程子安取得了联系。
第二天，陈其美就联系了虹口一家日本洋行，说服洋行经理同意向鸿丰煤矿公司贷款100万元，并委托陈其美担任总公司代理人，代表日方同鸿丰煤矿公司签约。陈其美与程子安约定在萨坡赛路14号签约。
1916年5月18日下午，急于为中华革命党筹款的陈其美，走出渔阳里，前去萨坡赛路寓所。刚到弄堂口，一黄包车夫即迎上来问：“去萨坡赛路吗？”
陈其美虽然感到诧异，还想等到达目的地后当趣事讲起，但并没意识到其中的阴谋。陈其美将程子安一行迎入饭厅商谈事宜，双方交换了意向书。趁陈其美低头看意向书的时刻，程子安迅速掏出手枪，对着陈其美连开几枪。陈其美头上连中三颗子弹，这位年仅33岁的革命志士即刻一命呜呼。
吴忠信、邵元冲听到枪声，立即拔枪冲出客厅，程子安等正往外逃。
凶手王介凡跑在最后，当场被打死。程子安、朱光明很快逃走，同伙许国霖被活捉。
陈其美在寓所被害后，革命党人无不悲愤填膺。
孙中山不顾安危，亲临萨坡赛路14号祭奠，高度评价了陈其美“忠于革命主义、任事勇锐，百折不回”的一生。
后人为纪念陈其美，特意将虹口一条南北向的马路改名为其美路（今为四平路）。
时至今日，陈其美的陵墓仍在浙江省湖州市南郊岘山东麓碧浪湖畔供人瞻仰。墓道入口处的石坊上则镌刻着孙中山的亲笔题词：“成仁取义”。
历史总是充满了惊人的戏剧性。
陈其美被暗杀后不到一个月，暗杀陈其美的主谋袁世凯也走上了黄泉路。
前文中已经提到，1915年，袁世凯倒行逆施想当皇帝，他对外谄媚讨好帝国主义列强，接受了丧权辱国的“二十一条”；对内残酷镇压革命党人和爱国讨袁志士；同时在北洋政府内部大搞封官许愿，张仁奎等地方军事将领共七十余人被授予“三等男爵”，又加授“轻车都尉世职”（在1916年北京政府宣布恢复《临时约法》的当天，袁政府颁布的《爵位条例》等即被废止）。
袁世凯复辟帝制的行为引起全国反对。
蔡锷在西南兴兵讨袁，革命党人在各地起事，北洋军阀内部也纷争迭起。
在这段期间，张仁奎在冯国璋麾下的日子也不好过，张仁奎不敢起义，舍不得再拿弟兄们的性命去拼，也实在不愿意眼看着中国再走上封建王朝的老路。
此时，张仁奎驻守在扬州，一方面和冯国璋保持着密切的联系，另一方面暗地帮助革命党的讨袁行动。而令人意外的是，袁世凯的忠实心腹冯国璋，最后却勇敢地站了出来反对袁复辟帝制。
当时，冯国璋手中掌握着两个陆军师、四个混成旅，以及部分禁卫军（有一部分在北京），共约三万多人。袁世凯对冯国璋的策略是：一边拉拢一边打压，在为其加官进爵的同时，派亲信卢永祥、杨善德等人率重兵驻南京附近，在军事上对冯加以钳制，又指使江苏巡按使齐耀林在内部牵制冯国璋。
1915年1月，日本利用袁世凯急于称帝，要挟袁世凯承认“二十一条”。
冯国璋听说后，表示强烈反对。冯国璋联合19个省的将军联名通电，表示“必以死力拒之”。
袁世凯接受“二十一条”后，冯国璋再次发表通电，称此举“何异举我数千年堂堂之中国捧送于人”。可见，冯国璋虽然效忠袁世凯，但仍然心怀爱国热忱。
这年春节，著名的维新派领袖梁启超回广东省亲时，特意绕道南京去看冯国璋，并告诉冯国璋一件怪事：元旦时，袁世凯的跛脚儿子袁克定在南京汤山宴请梁启超，还请了杨度作陪。宴席上，袁克定列举了共和体制的很多缺点，问梁启超怎么看。梁启超表面上以自己只研究“政体”不研究“国体”为由搪塞过去，但心里却在打鼓：袁克定为什么跟他讲这些呢？
梁启超直言不讳地问冯国璋，袁世凯是不是有心实行帝制？冯国璋深感兹事体大，连说不知道。但是，冯国璋心里也起了疑心，决定亲自去北京找袁世凯问个明白。