敌人由于在徐州会战未能达到歼灭我军的目的，乃变更战略，改沿长江沿岸的狭长地带，向我武汉进攻。一九三八年六月十二日，日军以陆海空军联合犯我安庆，并进占潜山、太湖。六月二十二日敌开始进犯马当。到二十六日，又以陆军迂回，并施放毒气，马当遂陷。七月二日，续犯湖口，激战到五日，敌陷湖口。七月二十三日，敌登陆九江，武汉会战于是揭幕。
军事委员会为适应战事需要，扩大第五战区辖区，从苏北、皖南、皖中、皖北到豫北、豫东，仍以李宗仁为司令长官，以第三、第四兵团（第三兵团总司令孙连仲，第四兵团总司令李品仙）为基干，担任长江北岸的作战，共计二十三个军。另设第九战区，任陈诚为司令长官，统辖鄱阳湖以西、江西、湖南全省及鄂南地区，以第一、第二兵团（兵团总司令薛岳、李汉魂）为基干，共计二十七个军，担任长江南岸的作战。
时李宗仁牙疾初痊，体力尚未完全恢复，而江北军事，不能无人指挥，蒋介石乃于七月十六日召见白崇禧，要他以副参谋总长代理第五战区司令长官职务。白崇禧于七月十七日在商城城北的岳家祠堂设置指挥所，次日即命令各部分别采取下列行动：
一、令第二十六集团军徐源泉部占领合肥以西地区作持久战，并戮力阻敌西进，在情况紧迫时即向霍山转进，与廖磊集团军会合。
二、第二十一集团军廖磊负责守备大别山东侧各隘口，勿使敌人窜入，并与徐源泉部保持联系，于必要时收容徐部。
三、孙连仲的第二集团军由鄂东的宋埠与豫南的商城转进。
四、李品仙、于学忠、张自忠各以一部在大别山南麓备战，主力就原地速加整训。
七月二十日，白崇禧开始视察右翼孙连仲部。二十八日，白崇禧为谋易于与江南的第九战区司令长官陈诚取得更密切的联系，特将第五战区司令长官部移到鄂东的宋埠。宋埠是大别山的中心，指挥也较为方便，此时白接到敌情报告如下：
李品仙自阴山报告：九江、湖口于七月二十三日至二十五日失守后，太湖、潜山受敌攻击甚急，敌图由长江南北岸进攻武汉。
廖磊七月二十七日报告：合肥失守，徐源泉部退守纳城、霍山地区。
八月四日，第二十六军萧之楚部由江南调到江北归第五战区指挥；同时第八十六军何知重、第八十七军刘膺古部向黄冈、靳水、浠水调动。
八月七日，白崇禧到浠水召集军事会议，制定本战区作战方针。八月十六日发出了下面的作战命令：
右翼军归李品仙指挥，下辖三十一军（韦云淞）、四十八军（廖磊兼）、八十四军（覃连芳）、八十六军（何知重）、二十六军（萧之楚）、八十七军（刘膺古）与五十五军（曹福林）。以大别山南麓为根据地，对长江北岸挺进的敌人逐次北攻，预期将他们消灭于右翼港湾错杂的地区。
中央区由廖磊指挥，下辖第七军（张淦）、八十四军（张义纯）、第十军（徐源泉）、豫皖边区的游击部队与安徽省地方团队。廖磊并接替李宗仁兼任安徽省政府主席。为了预定廖磊留守大别山，故将游击部队与地方团队归其指挥。中央军团固守大别山东麓各要口阻敌窜入，并于大别山之游击根据地屯粮屯弹，组织民众，建筑工事，以期长期狙击敌人。
左翼军由孙连仲指挥，下辖三十军（池峰城）、四十二军（冯安邦）、五十一军（于学忠）、五十九军（张自忠）、六十八军（刘汝明）、七十一军（宋希濂）与七十七军（冯治安）。左翼逐渐诱敌西进，并结集兵力于叶家集、河口镇以东地区击破敌人。
八月二十七日，各部开始局部反击，潜山、太湖相继克复，该地区的敌人转移阵地，沿江敌军也放弃陆路的联系线，以长江的小池口为基地。与此同时，敌军三千人由合肥向六安前进，后有大部队相随。二十九日，六安失守，于学忠部退到杨柳店、独山镇。三十日，霍山沦陷，独山吃紧，潜山、太湖得而复失。敌进至黄梅，旋杨柳、独山不守。宋希濂部赶到叶家集布防，不久右翼的英山失守。
九月一日，白崇禧令右翼兵团固守广济，左翼兵团集有力部队破西进敌人，并调冯治安部归左翼指挥，白崇禧直接控制的一三八师莫德宏拨归廖磊集团军。
九月三日，白崇禧到商城指挥所召集孙连仲、张自忠、于学忠、冯治安等举行会议，商定采取下列策略：固守立煌、林家集的侧面地区，并于叶家集聚结兵力阻挡敌人的进犯并机动打击之。
九月五日，敌由黄梅猛攻广济正面。六日，廖磊、张义纯两军向黄梅侧击敌的后方，占领大河镇、双城驿。不意守广济的何知重军，不待命令，擅自撤退，敌遂于九月七日占领广济。八日，白崇禧以萧之楚、韦云淞两部来击敌的后方，敌受迫退却，当日韦云淞克复广济，大有斩获。
左翼兵团集结兵力在叶家集布防待援，以大别山中的富金山为据点与敌激战，杀敌五六千，使敌的攻势为之顿挫。孙连仲原拟乘敌受挫之际，全面出击，不幸富金山失守，宋希濂退至商城、潢川与张自忠成犄角之势。
九月九日，右翼的敌人增兵反攻，广济得而复失。敌陷广济后，会合武穴之敌，攻击田家镇要塞。九月十五日，军委会调整部署，将田家镇要塞由第九战区划入第五战区。白崇禧即以第二十六、四十八、八十六等军向敌侧背反击，策应田家镇要塞作战，激战旬余，颇有斩获。二十四日，敌攻陷南岸富池口要塞后，乃以该处高地安放炮位，轰击田家镇，并续以海陆空军联合猛攻，平均每日发炮六百余发，空投重磅炸弹千余枚，我要塞炮全毁。二十九日，田家镇失陷，敌死亡近万。十月初，敌舰驶入田家镇以西，于蕲春、兰溪、巴河、黄冈、阳逻等处登陆，策应由广济西进之敌。十月十五日，该敌进入黄陂，威胁我武汉侧背。
大别山麓之敌第十六师团于九月十九日攻陷潢川，越罗山西进。我以第一军胡宗南部布置于信阳以东之地予敌以迎头痛击。敌复以第三师团增援，进犯信阳。十月十二日，我军放弃信阳，退守桐柏山。敌乃驱兵南下，企图入武胜以西，截断我襄花公路。此时武汉保卫战将近五个月，消耗敌人的目的已经达到，于十月二十五日放弃武汉。当会战末期，李宗仁已由武汉回到第五战区司令部负责指挥，白崇禧解除代长官职务，仍回到武汉照旧供职。