一切准备就绪，亚历山大踏上了征途，欧洲和亚洲的两大势力将进行空前的决战，历史将翻开新的一页。
一、出师告捷：登上亚洲土地
1.意外之举：先正名再出征
公元前334年的春天，亚历山大任命老臣安提柯留守马其顿，总管一切，告别了母亲奥林匹娅斯和未婚妻西尔维亚，率领3万步兵和5000骑兵出发了。
大军经过塞新尼替斯湖和斯特赖梦河三角洲，越过潘加伊安山，然后沿海岸前进，在安菲波利斯稍作休整后，来到赫勒斯滂海峡旁的城市塞斯塔斯。他在这里向一座古墓献祭，因为古墓里埋着一位叫普罗太西劳斯的人，这个人是特洛伊战争中希腊统帅亚加米农手下的一名战将，是第一个登上亚洲土地的希腊人。亚历山大此举一方面可表明自己是特洛伊战争中的英雄的继承者，另一方面也祈求死者保佑自己出师顺利。
这时，由尼阿丘斯率领的由160艘战船组成的船队也来到海峡，亚历山大命令帕米尼欧组织士兵乘船渡过海峡。160艘战船和一大批货船在海峡山扬帆横渡，亚历山大亲自在旗舰上掌舵，船到中流时，他令人抛下一头奶牛向海神波塞冬献祭，还用一只金碗盛满酒，洒进海里，献给海神娘娘。登陆时，亚历山大第一个跳下船，踏上亚洲的土地，并掷出手中的长矛。亚历山大用这种方式，表示要“以矛赢国”，因为，按照传统，把他的矛掷入敌方的土地里，就表示提出要对其国进行统治的要求。全军登陆后，他下令在欧洲的出发地和在亚洲的登陆地同时筑起祭坛，祭祀保佑他安全登陆的宙斯、雅典娜和赫拉克勒斯诸神。
亚历山大常有一些惊人之举，一般人很难理解，其实，在他这些看起来古怪的行动里，包含着其深思熟虑的计划和一定目的。他在亚洲土地上的第一个行动，不是亲自率领部队火速前进。他只派遣帕米尼欧率领主力部队向格拉尼库斯河挺进，因为那里驻有波斯军队。他在亚洲的第一个行动，出人意料，竟是带领一些部属直奔特洛伊古城遗址上的伊利亚新城。他要去那里瞻仰荷马在其不朽史诗中赞美过的特洛伊王之城，去凭吊这个著名的古战场。他从小就从杜波菲亚那里接受希腊文化的教育，后又师从亚里士多德，深受《荷马史诗》的影响，他对包括他的祖先在内的众多英雄战斗过的这一地方一定心慕已久，现在机会来了，他能不去吗？这个诱惑力太大了。当然，他此行还有别的用意——侦察敌情，看一看在他军队的侧翼有没有敌军埋伏。希腊人对特洛伊之役无人不知，把他的东征和900多年前亚加米农的充满神话色彩的军事行动联系起来，可鼓舞士气，使他的东征充满英雄主义色彩，同时还可祈求保佑。
在伊利亚的雅典娜庙前，亚历山大把自己的全副盔甲和武器与保存在庙中的、据说是阿基里斯的盔甲和武器作了交换。后来他打仗时，就让卫士在他前边捧着这些武器。他的用意很清楚，他已取代了特洛伊英雄的位置，得到神的特别宠爱，他要把阿基里斯的事业进行到底。据说他又到宙斯庙中向勇敢的特洛伊王子普瑞亚献祭，乞求不要对阿基里斯的后裔降灾。
随后，亚历山大发现了阿基里斯的墓，按照习俗，要净身后才能祭奠祖先，他不顾卫兵的劝阻，脱掉衣服，跳进城边的小河沐浴，随从们为他的虔诚所感动，也纷纷脱掉衣服跳入河中。沐浴后，亚历山大和他的随从一丝不挂地站在阿基里斯墓前，他把油涂在墓碑上，又在墓的顶端放上花环，他的挚友赫斐斯申也把花环放在阿基里斯的知心伙伴帕特洛克鲁斯的墓上。亚历山大还和他的伙伴们赤身裸体在墓前赛跑。裸体祭神是希腊的传统风俗，表示对神的崇敬。亚历山大此次特洛伊之行，在某种意义上，也可以说是一次宣传活动，一次演出，应当说，亚历山大是一个很杰出的演员和宣传家。他借神灵以自重的目的显然达到了。
凭吊特洛伊古战场后，亚历山大迅速返回军中，率军向格拉尼库斯河挺进。当亚历山大率军到达格拉尼库斯河西岸时，波斯人已在河对岸严阵以待。
2.河边激战：由失利变胜利
在亚历山大率军渡过赫勒斯滂海峡后，波斯方面召开了一次军事会议，商讨对策，参加的有波斯骑兵统帅阿萨米斯、行省总督阿西提斯及雇佣军首领迈农等。
迈农是个作战经验丰富的将才，他认为马其顿的步兵比波斯的强得多，亚历山大御驾亲征，士气正盛，在这种情况下，和亚历山大硬拼，刀对刀，枪对枪，对波斯不利。他建议波斯人采用焦土政策，向后撤军，烧毁村舍、庄稼甚至城池，这样，因为无粮无草，亚历山大就无法立足。这是一个有战略眼光的建议，如果波斯人采纳，亚历山大的东征便可能夭折，亚历山大纵有天大的本事，也无法深入一个无粮草的敌国领土作战。对于亚历山大来说，幸运的是这个建议是一个希腊人提出来的，而不是波斯人提出的。
阿西提斯首先站出来反对迈农的建议，他用不屑一顾的语气嘲笑迈农，他说，他决不允许自己人的房子有一间被烧。出席会议的波斯人都支持阿西提斯，他们不只是认为迈农的建议是不可接受的，而且怀疑迈农是为了保住国王封给他的官位才有意拖延战争。波斯人自有一套作战方案，他们有一种大国优越感，他们看不起马其顿军队，他们的国王大流士甚至认为亲自指挥这场战争，有失他大国皇帝的尊严，因此他并没有亲临前线。他的部下也和他一样狂妄，他们对自己士兵的作战能力充满信心，他们要和亚历山大打正规战，要在阵前一见高下。波斯人的自大和眼光短浅，导致这一战役的失败，给波斯带来无法弥补的损失。
波斯方面当时约有2万骑兵和稍少一些的步兵与希腊雇佣兵。波斯人把骑兵部署在河岸的边缘上，沿河列成一个拉长的方阵，把步兵部署在骑兵后面。这种部署在战术上犯了极大的错误，因为受步兵的影响，骑兵根本没有回旋的余地，难以发起冲锋。东岸地势较高，河岸陡峭，易守难攻，波斯人占有居高临下的地形之利。
亚历山大也在河西岸摆开了阵势，中间是方阵步兵；方阵右翼为近卫步兵、弓箭手和由长枪骑兵、轻骑兵、标骑兵以及近卫骑兵组成的混合兵力；左翼为色雷斯、塞萨利和希腊的骑兵。亚历山大派帕米尼欧指挥左翼，右翼则由他亲自指挥。亚历山大看出了对方排兵布阵上的错误，立即布置渡河进攻。但这时老将帕米尼欧提出了不同意见。帕米尼欧作战经验丰富，为人谨慎。他认为时间已晚，应在河边扎营，波斯人由于畏惧我军，必不敢在岸边扎营。等明天拂晓渡河必无困难，现在渡河进攻会有极大的危险。马其顿人要在如蝗的飞矢和梭镖下，冲过湍流，再爬上陡峭泥泞的河岸，然后才能进攻严阵以待的波斯军。这种行动太冒险了。他指出：“出师首战失利，对目前来说，后果将很严重，对战争全局来说，将更为有害。”
帕米尼欧的意见不能说没有道理，但亚历山大却认为，机不可失，不能给敌人以重新列阵的机会。他回答说：“这我知道，帕米尼欧。可是，在我们那么轻易地渡过赫勒斯滂海峡之后，如果让这条小溪挡住我们的去路，我认为这是可耻的。”
帕米尼欧是忠诚的，他没有坚持自己的意见。
但亚历山大也没有立即令部队渡河进攻，他在选择最佳的进攻时刻。在一段时间内，两军隔岸对峙，一动不动，双方都不敢轻举妄动。波斯方面在等待，等马其顿人强渡时，迎头冲杀。突然，亚历山大一跃上马，令托勒密率领一支骑兵中队为前锋，令阿明塔斯率领近卫步兵、长枪骑兵和轻骑兵攻击波斯军左翼，吸引波斯骑兵增援左翼，从而削弱其中央的兵力，然后由他亲自率领近卫骑兵、近卫步兵与方阵兵攻击波斯军中央。冲锋号角一响，马其顿士兵立即高呼战斗口号，奋勇扑入河中，向对岸冲去。
面对马其顿人来势凶猛的攻击，波斯人进行了顽强的抵抗，战斗异常激烈。当阿明塔斯的部队冲到对岸时，波斯人的箭矢和标枪从高处雨点般地投射过来，一些波斯骑兵还冲到河边阻击。于是，在河岸上展开了一场骑兵大混战，马其顿人拼命要登上彼岸，波斯人则千方百计阻拦。马其顿人终因寡不敌众，加上地势不利，伤亡惨重，许多士兵被急流冲走，另一些人在爬上对岸陡坡时陷入泥泞中不能自拔，有的死于箭矢或梭镖之下，那些活着渡过急流爬上岸的士兵也来不及重整队形就遭到攻击。在这危急关头，亚历山大率领右翼部队攻了过来，他身先士卒，领头杀入敌阵，与波斯人展开近身肉搏。接着，马其顿部队一队接一队地渡河攻了过来，在东河岸形成一场骑兵大战，鞍上人斗人，鞍下马战马，喊声震天，酣战如狂。混战中，亚历山大的部队逐渐占了上风，这不仅因为他们英勇顽强、纪律严格，而且也因为他们用的长矛比波斯人的短标枪更厉害。
但波斯人仍在拼命抵抗，当他们发现头戴白羽毛头盔的亚历山大时，他们中的几员大将都不约而同地向亚历山大处冲过来。古代战场，主将都亲临前线，勇敢者往往身先士卒，战斗在最激烈的地方。主将的勇敢是激发部下将士战斗激情的重要源泉。但主将的失利或死亡，也往往会导致战局的逆转。波斯人就是想通过把亚历山大斩于马下来反败为胜，但亚历山大却在敌人的围攻中显现出他的无比勇敢。
亚历山大在敌人的围攻中，挥舞长矛，奋力抵抗。混战中，他的长矛折断了，他从卫士手中接过另一支，这时，一名波斯将领、大流士的女婿向他冲杀过来，亚历山大一闪身，挺长矛刺中他脸部，将他挑于马下。另一名波斯将领冲到，举起大刀劈在亚历山大头上，幸亏有头盔挡住，只劈掉了一块头盔。亚历山大奋起神威，挺枪又把他挑于马下，并用长矛刺透他的胸甲扎入心窝。这时，一名波斯将领已在亚历山大身后举起弯刀劈来，在这千钧一发之际，亚历山大幼时的伙伴、奶妈的儿子克雷图斯拍马赶到，一刀砍断了这个波斯人的手臂，救了亚历山大。波斯人围攻亚历山大未得逞，却连损三将，士气大伤。波斯骑兵已无力支撑，节节败退。他们阵线的中央首先失陷，两翼的骑兵也被突破，全线溃退，争先恐后地夺路逃命，却被后面的步兵挡住了去路，步兵骑兵纠缠在一起，自相践踏，乱成一团。有1000多名波斯骑兵被消灭，由于亚历山大并没穷追猛打，大部分波斯骑兵逃走了。
迈农率领希腊雇佣军坚守阵地，拼死战斗。亚历山大对这些为波斯人卖命的希腊人，恨之入骨，亲自率领方阵向他们冲击，同时令骑兵从四面八方把他们包围起来。雇佣军死伤无数，只剩下2000人时才投降，只有迈农带几名卫兵逃脱了。
亚历山大和波斯人的第一次正面战斗，就这样以亚历山大的完全胜利而告终。波斯方面损失惨重，有3名骑兵将领、2名雇佣军将领、大流士的女婿和妻舅及阿尔西克斯国王的孙子等重要将领阵亡，波斯骑兵战死2000人，雇佣军死亡更多，还有2000希腊雇佣军做了俘虏。更为严重的是这一仗大大挫伤了波斯人的士气。
马其顿方面，亚历山大的亲兵马队有25人阵亡，他后来命著名雕刻家莱西普斯为这些阵亡者雕塑铜像，塑好后被竖立在希腊。阵亡的还有骑兵60人、步兵30人。第二天，亚历山大把所有的阵亡者连同他们的武器和其他装备一起埋葬了，并下令豁免他们家属的一切税务和劳役。他对伤员也表示了极大的关怀，他亲自看望每一个伤员，查看伤情，询问所受到的照顾情况，鼓励并聆听每个伤员讲述自己的战斗功绩。为了瓦解分化敌人，在重创敌人后，又故示仁慈，释放了一些波斯俘虏，并下令掩埋了阵亡的波斯人的尸体。但对那些被俘的希腊雇佣军，却又露出了另一副面孔，他下令把雇佣军的军官全部杀掉，把其余的人全都贬为奴隶，戴上脚镣，送到马其顿去开垦荒地。在严惩这些为波斯人卖命的希腊人的同时，却又采取一个出人意料的行动来安抚和取悦雅典人。他把300套波斯盔甲送到雅典，作为给雅典娜的祭礼，并在献词中写上“腓力之子亚历山大和全希腊人（拉斯地蒙人除外）谨献上亚洲蛮族之战利品”字样。
3.灵活统治：开门户稳立足
亚历山大任命马其顿的一位将军卡拉斯接任已逃跑的波斯总督阿西提斯的职位，管辖阿西提斯原来管辖的地区。他所任命的这位亚洲占领区的第一位官员，没有采用马其顿的官衔，也没有采用希腊的，而是沿用波斯的总督头衔。他还命令当地居民交纳和过去同样数量的捐税，并号召逃往山区的人返回家园。这是一项具有深刻意义的决定，它表明，亚历山大要像波斯人那样统治亚洲占领区；这也预示，亚历山大帝国不是雅典帝国那样的，而是近似波斯帝国的。
格拉尼库斯河战役后，亚历山大的活动和措施显示，他不仅是个杰出的统帅，也是个深谋远虑的政治家。在处理政治问题上的手段，其灵活和老练绝不比其在军事上的逊色。
格拉尼库斯河一役虽不能说是场很大的战役，但对于亚历山大来说，这次战役的胜利是有决定意义的。这次胜利使亚历山大有了立足之地，为他打开了小亚细亚西部的门户。更为重要的是，这次胜利增强了将士们对亚历山大的信赖和追随他获取胜利的信心，也激发了波斯统治区不愿受波斯统治者压迫的反波斯勇气。