大流士的死亡并不是战争的结束，波斯人和帝国境内的一些其他民族并没完全放下武器，他们还在继续进行抵抗。大流士的堂弟、原巴克特里亚总督比修斯自称是波斯国王薛西斯的继承人、亚洲之王，他回到了他的辖区巴克特里亚，也就是中国古籍上的大夏，他不仅得到巴克特里亚部队和一大批波斯军队的拥戴，北方的西徐亚人也要和他结盟，如果不尽快消灭，有可能给亚历山大的统治造成很大的麻烦，成为抵抗亚历山大的旗手。
一、部下不满：挑战无上权威
就在亚历山大想尽快出兵去追击比修斯时，遇到了来自内部、来自他的马其顿将士的强烈不满和抵制。亚历山大部下的不满主要表现在两个方面：一是他们对没完没了的战争有日益增长的厌战情绪，他们远离家乡，长年征战在外，有强烈的返回故乡与亲人团聚的愿望和要求。亚历山大当年发动战争所提出的目的，什么解放，什么复仇，他们认为都已达到了，波斯的都城被占领了，大流士死了，战争结束了，他们征战多年，饱尝艰辛，为的是实现亚历山大所提出的“把战争带到亚洲，把黄金和财富带回希腊”，现在该带上丰富的战利品返回家乡，尽情享受了。他们不明白为什么亚历山大还要继续打下去，也不知亚历山大要把他们带到什么地方去。二是文化观念上的不满情绪也在增长。希腊人有认为自己是唯一的文明人，而其他人都是野蛮人、都是蛮族的成见，他们看不起亚洲人、非洲人，看不起他们的文化和宗教，看不起他们的生活习俗。他们对亚历山大出于统治的需要，对当地的宗教表示尊重，起用一些当地人当地方行政长官，甚至采用一些波斯人的礼节等做法，由不理解到不满。因为这损伤了他们的自尊心，分享了他们的利益。
对亚历山大不满的代表人物是亚历山大的副手、战功卓著的老将帕米尼欧和他的儿子、亚历山大最主要的青年将领菲洛塔斯。帕米尼欧是亚历山大父亲腓力的旧臣，有些倚老卖老，功高压主。他不时提出一些和亚历山大意见相左的建议，公元前331年他建议亚历山大接受大流士求和的要求，公元前330年又劝阻亚历山大焚毁波斯波利斯的王宫，更为严重的是，当亚历山大在埃克巴塔纳命令帕米尼欧率领一支部队抄近路追击大流士时，帕米尼欧却拒不受命，按兵不动，这是一种对亚历山大不忠的行为。他抗命的后果是悲剧性的。亚历山大在处理他所不信任的部下时，和他指挥作战一样，非常果断，毫不拖泥带水。尽管帕米尼欧是位作战经验丰富的老将，又有显赫的战功，亚历山大还是很快就免去了他的全军副统帅之职，而任命克拉特拉斯取代他。
帕米尼欧抗命丢了兵权，他的儿子菲洛塔斯也在公元前330年因被人控告阴谋叛乱而被逮捕。菲洛塔斯是亚历山大少年时的伙伴、最受信任的将领之一，战争一开始，他就被亚历山大委以骑兵司令的重任。但随着时间的推移，他逐渐成了马其顿军队中对亚历山大不满者的代表人物。在亚历山大向将士们宣布，他计划去里海作一次考察时，遭到了强烈的反对，这是将士们厌战情绪的一次发泄，亚历山大感到震惊。他开始怀疑部下对自己的忠心了，并准备进行必要的整顿。就在这时，他接到密告，说有人正在密谋谋杀他，菲洛塔斯参加了这一阴谋活动，并是其中的核心人物。亚历山大勃然大怒，立即令人逮捕菲洛塔斯，交给将领们公审。亚历山大早在埃及时就接到过这样的报告，但他当时对帕米尼欧父子非常信任，根本不相信会有这种事。那时亚历山大和菲洛塔斯的关系是亲密无间的。
菲洛塔斯是马其顿的名门望族之后，亚历山大和马其顿贵族的关系在进入亚洲之前，并不完全像东方的君臣关系。臣见君也无须行跪拜礼，国王和贵族在一定程度上还可平等地商讨问题。所以帕米尼欧还敢对亚历山大说什么，如果我是亚历山大我就怎么怎么样的话。在东方，臣下是无论如何也不敢用这种语气和君主说话的。但后来亚历山大愈来愈像东方的君主了，他甚至要求部下对他行跪拜礼，君臣的亲密关系淡化了，等级观念强化了。菲洛塔斯虽完全听命于亚历山大，但并不那么谦卑、恭顺，甚至有些专横恣肆、不可一世，连他的父亲帕米尼欧都为他担心，劝他说：“儿啊，气焰要收敛一下哩！”但菲洛塔斯并没听父亲的劝告，仍我行我素，这招来了亚历山大的不满。现在亚历山大已是万人景仰的至尊，他再也不能容忍马其顿贵族的骄横，不能容忍他们对自己无上权威的挑战，他要用菲洛塔斯来做个样子，起杀一儆百的作用。
菲洛塔斯被五花大绑地带到亚历山大和众将领面前进行公审，亚历山大首先斥责他，要他招供自己的罪行，但菲洛塔斯申辩说，他并没有犯什么罪，他没有背叛亚历山大和马其顿，他只想知道，这场战争要打到什么时候才能完。菲洛塔斯拒不认罪，那些揭发者只好出来指证，他们揭发的菲洛塔斯的犯罪事实是：有一个普通的马其顿人阴谋反对亚历山大，有几个青年军官发现后，报告了菲洛塔斯，但菲洛塔斯虽每天去亚历山大帐篷两次，却没把这事向亚历山大报告。这就证明菲洛塔斯知情不报，有意包庇罪犯，图谋不轨。接着亚历山大又召开了军队代表大会，因为马其顿的法律规定，叛国罪由国王审讯，在马其顿境内由人民代表大会判决，在境外由军队代表大会判决。军队代表几乎是清一色的步兵，而骑兵大都是贵族，有不少菲洛塔斯的同情者。开庭后，菲洛塔斯在代表面前进行了自我辩护，亚历山大用严刑拷打逼他认罪，最后，代表大会以叛国罪判菲洛塔斯死刑，立即执行。于是在场的马其顿人就用标枪把菲洛塔斯和他的同谋犯刺死。
处死菲洛塔斯，当时和后来都有人认为证据不足，是一起冤案。当时军队中弥漫着厌战情绪，发牢骚，出怨言，是司空见惯之事，亚历山大本人也知道，而谋杀国王，却显然是捕风捉影的事，菲洛塔斯当然不会用这种事去惊扰亚历山大。而他的一些竞争对手便以此诬告他，亚历山大则借此除掉一个不崇拜他的家族。他把菲洛塔斯看作是那些在腓力去世时觊觎王位者中的一个。
处死菲洛塔斯事情并没结束。按照马其顿的法律，阴谋造反者其亲属也要连坐处死。亚历山大杀了儿子，也不放过老子，他派亲信给埃克巴塔纳的驻军将领送去一纸命令，他们接到命令后，就把他们往日的上级、腓力时的老臣、全军副统帅帕米尼欧秘密处死了。处死儿子还经过审讯，由军队代表大会判决，而处死老子则只需亚历山大一个命令。据阿利安的记载，亚历山大处死帕米尼欧，是因为他觉得，帕米尼欧儿子搞的阴谋，如果说他这个当父亲的完全没有插手，是很难使人相信的；或者，他可能认为，即使帕米尼欧并没参加，处决了他的儿子，留下他本人也是严重的后患，因为帕米尼欧是一位公认的了不起的人物，不但亚历山大本人，而且全军都这样看，不只马其顿部队崇敬他，连那些外籍雇佣军也都如此。
处死帕米尼欧是一个标志，表明亚历山大不只是喜爱阿契美尼德王朝的礼服和礼节，他的行事作风也快和他的对手波斯国王一样了，他可以不受法律的限制，随意处决他不满意的人了，既然连全军的副统帅、德高望重的帕米尼欧都可以不经任何审讯随意处决，还有什么人不可以随意除掉呢？这一事件也标志，亚历山大和他部下关系的性质变了，传统的贵族和国王之间在一定程度上的平等关系没有了，只有森严的东方式的君臣关系了。如果还有人想维持过去的那一套，就可能走上帕米尼欧父子的不归路。
帕米尼欧父子死了，他们的死对亚历山大将领们心灵的震撼是巨大的。要知道，帕米尼欧是王室的挚友，为腓力父子两代拼杀了一生，他的两个儿子都战死疆场，而今父子两人又落得个身首异处的下场，怎不令人心寒。处死帕米尼欧父子并没有平息马其顿人对亚历山大的不满，反而激发了更大的新的不满，应当说，亚历山大解决内部矛盾的这一方法是错误的。不过，这一事件的确使他的部下清醒了，他们的国王和统帅已成了绝不可冒犯的至尊了，其意志就是法律。亚历山大征服波斯，而波斯的文化也在影响着他。这不仅是为了拉拢和安抚波斯人，其实他本人对波斯文化也有极大的兴趣。或者说，他有当一个波斯式的君主的强烈欲望。
二、异族叛乱：一波未平一波又起
在处理内部反对派的同时，亚历山大并没有放松对外部敌人的斗争。大流士死后，比修斯就成了他的主要对手。比修斯已自封为波斯国王，他还拥有不可忽视的军事力量，足可与亚历山大一战。但亚历山大在追击比修斯之前，和他历来的做法一样，先做了些必要的准备工作，巩固后方，去掉隐患。
他首先率兵进攻里海之滨的赫卡尼亚，并委任帕西亚人阿明那匹斯为帕西亚总督，这人在埃及和马扎西斯一起投降了亚历山大。委任近卫军将领特莱波利马斯为帕西亚和赫卡尼亚的军事总监。然后他分兵三路，进入艾尔布尔兹山地，征服塔普里安与马尔地安等部落，搜索隐藏在山地的大流士余部和希腊雇佣军。一路由他自己率领，沿着一条崎岖难行的近路前进，这是军队的主力，是一支精兵队伍；第二路直接去攻击塔普里安人；第三路护送辎重、行李和车辆，沿大路前进。亚历山大率兵以极快的速度越过山口，在一条小河边宿营，这时，被追得无路可逃的波斯高级将领、骑兵大将那巴赞斯和帕西亚、赫卡尼亚总督福拉塔弗尼斯等都前来投降。
在这里停了几天，亚历山大又率兵向赫卡尼亚内地的扎德拉卡塔城进发。在扎德拉卡塔，亚历山大和另外两路人马会合了。亚历山大在这里接受了与比修斯分道扬镳的波斯帝国首相拉巴尔查尼斯、重臣阿尔塔巴扎斯和他的三个儿子的归顺。跟他们一起来的还有1500名希腊雇佣军的代表和希腊各城邦派驻波斯帝国的使臣。
亚历山大对来归顺的波斯人很宽容，给他们荣誉地位，称赞他们对大流士的忠心，而对希腊人却很严厉，他拒绝和他们谈任何条件，因为他们跟着外国人打希腊人，犯了严重的罪行，只有集体投降，由他来决定怎样处理他们。如果他们不愿意这样做，他们可以自己决定采取什么方法来保护他们自己的安全。雇佣军的代表当即表示，全体雇佣兵都同意投降，因营地较远，请亚历山大派专人前去把他们带来。亚历山大同意这样办，派了两个将领去接收希腊雇佣军。亚历山大在营地接见了他们和希腊各城邦派驻波斯的使臣。对希腊雇佣军，凡是在希腊各城邦跟马其顿议和并结盟之前就在波斯部队服役的，亚历山大放了他们，恢复他们的自由，其余的则都编入马其顿部队，继续服役。对于各国使臣，亚历山大也根据不同情况区别对待，斯巴达和雅典的使臣被监禁起来，因为雅典使臣明知违犯联盟章程却仍能来波斯，而斯巴达的使臣则因为没有在斯巴达加入希腊联盟后卸任。非同盟国的使臣都被释放了，因为这些国家派使臣到波斯并没有什么不对。亚历山大在这里显示了他政治家的风度。
在接收希腊雇佣军时，亚历山大还率部进攻马尔地安人。马尔地安人所居地区，交通闭塞，与外界很少往来，居民生活十分贫困，但却勇猛好战。他们有很长时间没有受到外族的入侵了，因此没有作任何抵抗入侵者的准备。当亚历山大率兵攻来时，他们非常吃惊，来不及作任何抵抗，但有一大批人逃到山里去了。他们认为，山高路陡，亚历山大不会到这样远的山里来。而亚历山大偏又追来了，他们无处可逃，只好派代表出来投降，献出领土。亚历山大委任波斯人、原塔普里安总督奥托夫拉达提斯为马尔地安和塔普里安的总督。
然后，亚历山大率部去赫卡尼亚的最大城市（也是王宫所在地）扎德拉卡塔，他在这里停了15天，向神献祭和举行体育竞赛。接着率军进入阿瑞亚境内，到达苏西亚城时，阿瑞亚总督萨提巴赞斯前来迎接，亚历山大让他留任阿瑞亚总督，并派一名近卫兵将领率40名马上标枪手在沿路站岗，以免后续部队通过时骚扰阿瑞亚人。亚历山大为在当地居民中树立一个好形象，不能说做得不好，但效果却不像他所期望的那么好。
这时有波斯人来向亚历山大报告说，比修斯已不再叫比修斯了，而称阿太薛西斯，他按国王的样子戴帽子，穿皇家的锦袍，俨然以亚洲之王自居。亚历山大感到消灭比修斯的势力，活捉比修斯，已刻不容缓了。他立即率领经过整编的全部军队向巴克特里亚前进，但在进军途中却接到一个使他不得不改变行军路线的消息。不久前才投降的阿瑞亚总督萨提巴赞斯，出于民族情绪，在比修斯的支持下，趁亚历山大进军巴克特里亚之机，在后方发动了叛乱，杀死了留驻当地站岗的马其顿马上标枪手和带队将领。他把阿瑞亚人都武装起来，进入阿瑞亚王宫所在地阿塔考那城，并决定带领部队去会合比修斯，准备和比修斯一起伺机攻打马其顿部队。
亚历山大这时已进军到巴克特里亚边境附近的马迦斯河旁，但仍然决定回师平定叛乱。除留下一部分部队，由克拉特拉斯率领，在马迦斯河边待命外，亚历山大亲自率领近卫骑兵、马上标枪手、弓箭手、艾吉里亚部队和两个步兵旅返回阿瑞亚，火速追赶萨提巴赞斯，两天后就到达阿塔考那城。