亚历山大在战场上曾多次大难不死，好像是吉人天相，老天保佑他完成他的事业，不过似乎也有人希望他快死掉。他远征印度时，就广泛流传他死在印度的消息。他安全返回，曾使不少人大吃一惊。不过他回来后，老天和诸神开始不那么眷顾他了。亚历山大虽然是个我行我素的人，但每逢大事，他都要祭神问卜，过去的占卜总是吉多凶少。他一般情况下，都按占卜的吉凶作决定，但有时他也置占卜的吉凶于不顾。他在返回巴比伦途中，碰到一些卡尔达亚的占卜家，他们告诉亚历山大，他们得到了神谕，亚历山大进巴比伦城凶多吉少，要他停止向巴比伦进军。亚历山大用戏剧家欧里庇得斯的一句话作答：“预言家，预言家，预言最好的事，才是最好的预言家。”
这些预言家又劝亚历山大别往西走，要往东走。亚历山大根本不相信他们的话，怀疑他们有私心。有人说，就是因为亚历山大没有听从神谕，走上了死亡之路，才在他功业辉煌和众望所归时死去。
人的生死是自然的事，但在古代，中外都一样，一位伟大人物的生死似乎都是老天安排的、神安排的，事前都有一些征兆。亚历山大出生时就有一些显示他不平凡一生的预兆，他的死也在事前出现了种种预兆。有一位希腊占卜家曾为赫斐斯申和亚历山大两人杀牲问卜，两人都显示大凶的预兆。印度哲人卡兰努斯死前也曾对亚历山大说，他们很快就要在巴比伦再见。
亚历山大的确是位性格极其坚强的伟大人物，他在知道这些有关他的凶兆后，仍然不知疲倦地工作，接见各地代表，处理繁杂的国事，日理万机。他甚至还在为他新的征服计划的实施作准备。他派出了一个探测队去测定黑海和大洋的关系，组织了各种沿阿拉伯半岛航行的探险队，有些船只直下波斯湾，还有一些从埃及出发前往红海。不过，有关亚历山大的不吉利的预兆仍不断出现。在幼发拉底河入海口有两个小岛，亚历山大给其中一个取名为伊卡拉斯，与爱琴海上的一个岛屿同名。据说伊卡拉斯是希腊建筑师和雕刻家代达拉斯的儿子，他父亲在他背上用蜡贴上两个翅膀，嘱咐他靠地面低飞，千万别飞得太高，但他没把父亲的话当回事，飞得太高，太阳把蜡晒化，翅膀掉了，他从高空掉到一个岛上，摔死了。这个岛就被人叫做伊卡拉斯岛。亚历山大给岛取这样一个名字可能又是个不祥之兆。还有一件说法不一的事，有一次亚历山大在巴比伦附近的运河航行，他亲自掌舵，忽然吹来一阵风，把他的帽子吹落到水中的一根芦苇上，一名水手游过去把它拿了回来，但在往回游时，害怕把帽子弄湿，就把它戴在头上，有的预言家又预言这事不吉利。还有人说，取回帽子的是塞琉古，这件事预兆着亚历山大之死和把其帝国留给塞琉古。
有一天，亚历山大正在处理政务时，突然感到口渴，便起身离座去另一房间喝水，这时，不知从什么地方进来了一个陌生人，竟坐到亚历山大的宝座上，波斯护卫由于波斯礼法的限制，也没有上前把他拉下来。亚历山大亲自审问了这个人，但他除了说自己是一时心血来潮外，再也供不出什么。这事当然有点奇怪，不排除有人故意制造事端，扰乱军心，而占卜家们却又说这件事预兆着要出大事。
终于出大事了，亚历山大病了。根据随驾日记的记载，亚历山大得病的前一天晚上，曾和他的亲近近卫军官迈狄亚斯一起饮酒作乐，后来离席去洗了个澡，又睡了一会儿，醒来后，又和迈狄亚斯一起吃了饭，然后喝酒到深夜，接着，停止狂饮去洗澡，洗完了，又吃了些东西，就地睡下。就这样他开始发烧了。从公元前323年5月23日起，高烧一直不退。但令人惊奇的是，虽卧病不起，出外要躺在担架上让人抬着，他仍每天都像往常那样进行祭祀、洗澡、和人谈话，甚至一些军官如何行军、如何航行他都要一一作指示。他还让人用担架把他抬到河边，并乘船渡河到对面的花园里。他接见尼阿丘斯和其他军官，和他们一起讨论远征阿拉伯半岛的事。6月7日，亚历山大病势转危，所有的御医都束手无策。在他病重期间，他的母亲奥林匹娅斯和他的妻子罗克珊娜等他的亲人也都在他身边。很快，他便不能说话。他的士兵们都渴望去见他们的国王最后一面，因为外面风传亚历山大已经死了。士兵们硬闯进宫中，在他身边鱼贯而过时，他还能吃力地抬起头，以目示意。他的一些将军和大臣到神庙祈求神示，问是否可以把亚历山大抬到神庙里向神祈祷，并请神治疗，但神谕说不要把他抬到神庙里去，最好让他呆在原处。不久，亚历山大就去世了。皇家日志记载：“越二日薄暮，君薨，天意也。”时间是公元前323年6月10日。亚历山大死时还不到33岁，在位共计12年又8个月。
亚历山大的死因，日志上说是天意，这可有各种不同的解释，一般都认为是死于一种病，疟疾或肺炎。但也有被谋杀的可能，有一种流传很广的说法，说亚历山大其实是被毒死的，是在吃了安提柯送的一服药才死的。这服药是亚里士多德替安提柯配的，亚里士多德是因为亚历山大杀了他的侄子，对亚历山大既恨又怕。药是由安提柯的儿子卡山德送到亚历山大那里，而由卡山德的弟弟、亚历山大的御杯侍从递给亚历山大喝的。还有人说，亚历山大之死和迈狄亚斯有关。迈狄亚斯迷恋亚历山大的妻子罗克珊娜，故意引诱亚历山大饮酒，亚历山大就是因暴饮而发烧的。诸如此类的说法还有一些，但都没有真凭实据，有关安提柯和亚里士多德毒死亚历山大的流言可能是奥林匹娅斯散布的，因为她长期和安提柯不和。
一位在历史上创造了许多奇迹、改变了世界面貌的伟大人物就这样突然去世了，我们中国有盖棺定论的说法，其实要评价亚历山大这样一个人物是非常困难的，更不要说定论了，而且不同的人对亚历山大有不同的评价。当时就是这样，在许多希腊、马其顿人，甚至还有波斯人看来，亚历山大是如同神一样的巨人，而在印度的苦行僧眼中，他不过是个自找麻烦还殃及他人的人。事实上，至今对亚历山大的评价也仍是众说纷纭。有人把他当成圣人，有人则认为他是屠杀成性的刽子手。仁者见仁，智者见智，有不同的看法和评价是正常的。我们这里引用一段阿利安在他的书里对亚历山大的一段总结性评述：
“他体格健美，酷爱艰苦生活；机智勇敢，以艰险为乐；他热爱荣誉，对宗教十分重视；在肉体享乐方面极有节制，但在精神享受方面却永无满足，一切都不放在眼里，一心追求光荣显赫。他采取行动时英明果断，即使在昏暗迷茫中，也从不犹豫；情况明朗时，则更是目光炯炯、成竹在胸。对部队，从装备训练到调动指挥，都异常精明巧妙。他善于鼓励士气，使全军感到前途光明。遇有艰险则身先士卒，冲锋陷阵，一往无前。在胜负难分、成败不定之际，他能当机立断，大胆行动。他能急中生智、掐算如神，常使敌人措手不及、束手受擒。他对敌人的阴谋诡计经常保持高度警惕，绝少陷入圈套。他言必信、行必果。他在金钱问题上，对自己一贯苛刻，对别人则十分大方。他的品德崇高，人世罕见。”
阿利安对亚历山大的评述是可信的，虽评价很高，却并没有神化他。但这一评述集中在对他的性格和军事才能方面，对他作为一个帝国的统治者除军事以外其他方面的才能和作为却毫无评述，对他的不足和错误也没涉及。阿利安甚至认为他的错误并不是什么了不得的问题，而且认为他是所有国王中唯一对自己的错误表示悔恨的。其实亚历山大显然有其不足的一面，如性格上的暴戾、狂妄和酷嗜权力；作为国王，精力只集中在征战上，而疏于国家的管理。英国历史学家赫·乔·韦尔斯就认为亚历山大缺乏创造性。他在他的巨著《世界史纲》中写道：
“他很少创新。他使大多数波斯省份的组织保持了原状，任命了新的或保留了旧的总督；道路、港口、帝国的组织依然和他的更伟大的前辈居鲁士留下的一样。在埃及，他只是把旧的省长换成了新的；在印度，他打败了波鲁斯王，然后又让他握有在初见他时所拥有的同样的权力，只是被希腊人称为一个总督而已。”
这都是事实，但这并不能证明亚历山大没有创造性，亚历山大只有这样才能集中力量进行征战，才能在如此短的时间里建立如此大的帝国，有得必有失，军事上的无比辉煌，是和他政治上相对无为连在一起的。亚历山大有不少关于他的大帝国的设想，甚至病重时仍在考虑他的帝国的进一步发展。由于他的突然去世，他的建立一个民族融合的统一世界帝国的理想才成为一个破碎的梦。事实上，他政治上的无为正显示了亚历山大不同凡响的政治智慧，因为，他在被征服地区的统治，只有和传统的统治阶级联合才能实现。
拿破仑曾说：“我对亚历山大特别感到羡慕的地方，不是他的那些战役，而是他的政治意识，他具有一种能够赢得人民好感的艺术。”亚历山大具有把他的政治、经济、文化目标和他的军事目标联系在一起的政治家的智慧。他并不是一味地靠武力征服，他开始时就把自己打扮成解放者，在埃及他又成了阿蒙神之子，在波斯他好像是波斯国王，他后来甚至打出为大流士三世复仇的旗号，他在印度成了印度土王的朋友，让他们当地方总督，他娶亚洲王室之女为妻，凡此种种，显示了他作为一个政治家的智慧和胸怀。正是由于他的这些措施，他的统治地位才基本上取得了被征服地区人民的认同。当然，征伐、屠杀和镇压也仍然是他建立和维持他的帝国的主要手段，他的帝国是个军事帝国，是靠军队做支柱的。
无可否认的是，亚历山大是无与伦比的希腊文明所孕育的伟大天才，他的非凡的征服，使希腊文明在更大范围内传播，使东西方文明的交流和融合发展到一个新的高度，开创了一个新时代。这个时代欧洲人称之为希腊化时代。不幸的是，亚历山大死在他的伟大征服计划的实施过程中，后果是灾难性的，他的征服计划、他建立世界帝国的计划夭折了，他的帝国也随着他的死去而四分五裂了。
三、内部混乱：帝国的崩塌
1.王位之争：亚历山大留下的权力真空
亚历山大的死亡对于亚历山大帝国来说是致命的。亚历山大死得太突然了，他既没有留下任何遗言，也没有留下任何遗书。谁来继承亚历山大的王位呢？这是个亚历山大生前从未考虑过的问题，而又是必须立即解决的问题。一个君主国没有合法的继承人，就会崩溃，因为死去的君主所留下的权力真空，无法得到及时的填充，必然招来各方势力对这最高权力的争夺。庞大的亚历山大帝国是由亚历山大一人决定一切的，现在突然成为无主的了。
问题的严重性还在于，亚历山大没有一个副手，行政上根本没有一个完善的政府，没有首相，军事上没有副统帅。帕米尼欧曾是副统帅，但早被亚历山大处死了，克拉特拉斯有副统帅之名，无副统帅之实。亚历山大生前可能想让赫斐斯申做副统帅，并曾给予他首相的头衔，俨然有成为亚历山大之下的第二人的样子，却又早死了。实际上，赫斐斯申没死，也没有主持全局的权威。亚历山大生前为了树立自己的绝对权威，有意不让任何将领权力过大。现在没有了主，又没有任何人作得了主，亚历山大的尸体还陈放在宝殿中，各军团的将领便就国王的继承人问题展开了激烈的争论。
当时，可供选择的继承人只有两人，一个是腓力二世的庶出之子、亚历山大的同父异母兄弟阿里代奥斯，是个生性愚钝的人，另一个还没出世，还在罗克珊娜的子宫里。据说亚历山大死时，罗克珊娜曾当着众将领的面指着自己的肚子说，亚历山大帝国有继承人了，亚历山大听了才合上了眼。争论的结果，决定立阿里代奥斯为王，号腓力三世，同时决定，如果罗克珊娜生了儿子，就宣布亚历山大这个遗腹子为王。两个月后，罗克珊娜生了个儿子，取名亚历山大，并被宣布为国王的合法继承人。亚历山大最年长的密友坡狄卡斯被选定为摄政王。
决定了王位继承人后，将领们才开始商讨和安排亚历山大的安葬问题。在坡狄卡斯的主持下，为亚历山大打造了一个金棺。金棺里除安放亚历山大的尸体外，还放有王冠、权杖、国王生前常用的武器和黄金宝座，还用黄金、宝石等打造了一辆极其豪华的运灵车。这辆运灵车要用64头骡子拉。金棺和灵车都打造好了，可以安葬了，但葬在哪里却又决定不下来。每个将领都想把亚历山大的遗体葬在自己所管辖的地区，因为他们听说，有神谕说，亚历山大的遗体埋在哪里，哪里就会得到幸运，得到福祉，永远也不用担心会被破坏。一年以后，亚历山大的灵柩才从巴比伦运到埃及亚历山大城，安葬在以他自己的名字命名的这座城市里。恺撒和奥古斯都曾先后在亚历山大城参谒过亚历山大陵墓，但随着时间的推移，亚历山大的陵墓在哪里，成了一个至今都没解开的谜。