建武六年，关东平定，光武帝计划西征陇、蜀。蜀地被公孙述占据，他在那里称王称帝，雄霸一方。陇西一带，要算隗嚣势力最强。隗嚣以前曾归附汉朝，帮助汉军攻打赤眉，被封为西州大将军，管理凉州、朔方等地。不久，陈仓人吕鲔拥兵数万，与公孙述联合起来攻打三辅。汉征西大将军冯异边战边守，隗嚣又派兵救援冯异，赶走了吕鲔。冯异与隗嚣都上书报告战况，光武帝亲自写书信嘉奖隗嚣。当时，公孙述已经称帝，把大司空扶安王的官印送给隗嚣。隗嚣觉得光武帝待他不薄，不便背叛汉朝，就把来使斩首，出兵驻防边境。公孙述十分恼怒，立即发兵攻打隗嚣。隗嚣接连几次打败公孙述，公孙述也无可奈何。关中汉将多次上书请求攻打西蜀，光武帝想让隗嚣一同讨伐。隗嚣认为时机未到，不宜攻打西蜀。光武帝怀疑隗嚣是在两面讨好，就渐渐疏远了他。隗嚣也改变初衷，产生了叛变的想法。
隗嚣的部将马援，字文渊，扶风郡茂陵县人。马援少年丧父，跟着兄长生活，胸怀大志。长兄马况对他另眼相看，说马援将来定会大器晚成。不久，马况病死，马援守丧一年，不离坟墓，又孝敬寡嫂。隗嚣到天水招揽人才时，任用马援为绥德将军，让他参与谋议。马援与公孙述原本相识，隗嚣满怀犹豫，不能确定联汉还是联蜀，就特派马援先去蜀中，探察虚实。
马援到了成都，以为会与公孙述相见如故，可以与他畅谈一番。谁知公孙述只是与他说了几句，便让他居住在客馆。马援回到西州对隗嚣说：“公孙述是井底之蛙，没有远谋，妄自尊大，我们不如听命于洛阳。”隗嚣又派马援到洛阳。光武帝在宣德殿迎接马援，笑着对他说：“你徘徊在二帝之间，今天前来相见，我很高兴。”马援叩头拜谢道：“现在，不但君在择臣，臣也在择君。我本来与公孙述同县，关系很好。前次我前往蜀中，公孙述带了很多侍卫接见我。现在我来到这里，陛下怎知我不是刺客，为何不加以防备呢？”光武帝又笑着说：“你不是刺客，而是一个说客啊。”马援说：“天下大乱，称王称帝的不计其数，如今见了陛下，才知真帝王的风采。”光武帝于是留马援在都城，常与他一同出游。
过了几个月，光武帝才让大中大夫来歙拿着符节，护送马援回去。隗嚣见马援回来，非常欢喜，详细询问情况。马援说道：“这次到洛阳，与汉帝相见十多次，每次都与汉帝从早晨谈到晚上，他确实是一位英明的主子，与众不同。”不久，大中大夫来歙传旨给隗嚣，劝他派儿子入都。隗嚣听说刘永、彭宠都已破灭，就派遣长子隗恂随来歙前往洛阳。马援也带着家人一同赶到洛阳。
光武帝任命隗恂为胡骑校尉，封镌恙侯。马援在洛阳住了几个月，不得要职，心想京城周边土地平旷，于是上书请求到上林苑种田。光武帝准他所请，马援告辞离去。光武帝不重用马援，究竟何意呢？原来隗嚣虽然让儿子入都，却始终心怀二意，他与部下班彪谈起秦汉的兴亡，曾说江山不应当再属汉家，班彪却认为汉朝必定复兴。隗嚣不以为然，班彪反复劝谏，隗嚣仍然执迷不悟。班彪于是借口离去，躲到河西。河西五郡大将军窦融与班彪相识，听说班彪离开隗嚣前来，就把他请了过去，如同上宾一样招待他。班彪于是替窦融出谋划策，知无不言。窦融居住在河西，与洛阳断绝音讯，隗嚣曾封他为将军。隗嚣有了反叛的想法后，特派辩士张玄劝窦融联络陇蜀。窦融曾召集部下商议，部下多认为汉帝将来必会统一天下。窦融于是婉言谢绝张玄，让他回去。此次见了班彪，就下定决心听命于汉朝，并让他写好书信，交给长史刘钧，送到洛阳。光武帝也有心招抚河西，对刘钧好言慰问，盛宴款待，并让他回去复命，封窦融为凉州牧守，赐金二百斤。窦融决定拒绝隗嚣，虽然还与他互通使节，不过是虚与应酬。
隗嚣手下的豪杰，首推马援，其次是班彪、郑兴、杜林，他们个个博学多闻，见识不凡。隗嚣留不住他们，如同失去羽翼。剩下一群庸才，都怂恿隗嚣称帝。当时有一个叫王元的人，自恃胆量过人，藐视中原人，乘机劝隗嚣称霸。隗嚣听了王元的话，不禁眉飞色舞，得意扬扬。治书申屠刚劝隗嚣听命于汉帝，隗嚣听后，闷闷不乐。隗嚣不想总是听命于汉室，便听了王元的话，暗图不轨，表面上却派部下到洛阳大献殷勤。
隗嚣的使者路过征西大将军冯异营前时，竟被仇人杀死，于是谣言四起，说冯异将自称咸阳王，不再听从汉帝的命令，所以才杀死隗嚣派来的使臣，甚至有人上书弹劾冯异。冯异入关三年有余，除暴安良，百姓信服。冯异听到流言后，心中不安，便上书乞求回都。光武帝正要攻打陇蜀，想与冯异当面商议，就答应让他入朝进见。冯异来到朝中，叩头行礼，光武帝对群臣说：“这是我起兵时的主簿，为我冲锋陷阵，平定关中，功劳很大啊！”说着，又令中黄门取出珍宝、衣服之类的东西，当面赐给冯异。光武帝对冯异说：“芜蒌亭的豆粥、滹沱河的麦饭，朕至今不忘，只恨无法报答你。”冯异起身拜谢道：“臣听说管仲对齐桓公说，‘愿君勿忘射钩，臣勿忘槛车。’君臣相勉，最终使齐国称霸。臣现在希望陛下不要忘记在河北时的事情，臣也不敢忘记陛下的隆恩！”光武帝非常欢喜，与冯异一同进入内庭，商议陇蜀的事情。光武帝说：“朕因将士长期作战，疲惫不堪，本想将那两个竖子置之度外，可是公孙述不肯收敛，隗嚣又心怀二意，将来必成后患，你认为该怎样处置呢？”冯异回答说：“二人占据西南，如果不发兵惩戒，难以降服他们，臣愿意为国家效力！”光武帝又说道：“关中是陇蜀要害，你不便离开，万不得已，朕会亲自到长安，调发兵马，先讨伐蜀地。”冯异又陈述了陇蜀的地势，直到太阳落山才退出。此后又进宫拜见几次，与光武帝商议好讨伐蜀地的策略，才告辞返回关中。以前冯异奉命西征，没有带家眷，现在光武帝准允他带妻儿同行，无非是坦诚相待的意思。
公孙述招揽延岑、田戎二军，令延岑为大司马，封为汝宁王，田戎为翼江王。特派部将任满与田戎同出江关，沿途招收田戎的旧部，企图进攻荆州等地。骑都尉荆邯向公孙述献计，请他赶快发兵，令田戎占据江陵，延岑到汉中平定三辅[3]，与汉朝抗衡。公孙述召问群臣，博士吴柱等人都认为不宜远征，弟弟公孙光也劝公孙述依险自固。公孙述犹豫不决。延岑、田戎多次请求发兵，公孙述认为降将难以深信，不久又立两个幼子为王。左右说成败难以确定，不应突然分封皇子，只顾私情。公孙述也不听从，部下多有怨言。
光武帝恨公孙述倔强，立即亲自到长安，拜祭园陵。园陵被赤眉毁坏，已由冯异入关修葺。光武帝拜祭完毕后，命建威大将军耿弇、虎牙大将军盖延等七军，从陇道讨伐蜀地。士兵动身时，光武帝又派来歙带着玺书到隗嚣那里，要他立即发兵，夹击公孙述。来歙已升任为中郎将，一到天水，就将玺书交给隗嚣，隗嚣看完后，许久不发一言。来歙问他是否愿意出兵，隗嚣仍然不答应。来歙异常恼怒，想拔剑刺杀隗嚣，毕竟隗嚣身旁的卫士较多，来歙无从下手，就走了出去。王元用眼睛暗示士兵，想要杀害来歙。隗嚣也怒不可遏，派牛邯追上来歙，将他团团围住。王遵出面阻止，说两国相争，不斩来使，况且来歙是汉帝的亲戚，杀了他也无用，只会激怒汉帝，而且隗恂还留在洛阳做人质，何苦拿一个儿子去换一个使臣的性命呢，不如让他回去。隗嚣因为爱惜自己的儿子，只好放来歙回去，然后派王元领兵一万，占据陇坻，伐木塞道，挡住汉军。