9月12日，包括5艘战列舰、4艘重巡洋舰、4艘轻巡洋舰、14艘驱逐舰在内的大舰队出现在贝里琉海域，并开始了连续三天的炮火准备，炮弹投射量达2255吨。美军认为，炮轰是成功的。事实上，大多数日军阵地完全没有受到伤害。参加登陆贝里琉的美军为在瓜达卡纳尔岛声名赫赫的海军陆战第1师以及陆军步兵第81师，总兵力达44000人。他们搭乘运输舰由瓜达卡纳尔岛启航，在15日拂晓前抵达贝里琉岛的换乘海域，经过大约3个小时的直接火力准备之后，海军陆战队第1师3个团约12000人先头分队，搭乘296辆水陆坦克及履带登陆车，于8时30分开始分6波在贝里琉岛西岸约2.3公里宽的正面突击上陆。
首先，由18艘担任火力支援的炮艇一齐进行火箭弹袭击，48架F4U海盗式战斗机担任空中支援。当第一波的73台两栖登陆车搭载4500名官兵到达距离海岸150米处时，依托于坚固工事的日军海岸炮火开始射击了。在美军的登陆正面，日军当时还有3门75毫米野炮、6门47毫米速射炮以及6门20毫米高射机关炮。而且，山中150毫米重型迫击炮也加入了炮击的行列。滩头上的美军损失惨重，到了第一天夜幕降临，美军仅夺占了宽2.7公里、纵深0.4至1.3公里的阵地。第一天美海军陆战队就有210人阵亡，负伤者高达901人。损失舟艇60余艘，M4中型坦克3辆，两栖作战车26辆。这样的损失完全超出了美军指挥官的预料。
二战中最后一次正式投降
美军除以一部兵力继续清除南半岛日军残部外，主力分两路沿东西两岸向北迂回。9月底占领了岛上的平坦地区，最后集中全力围攻日军核心阵地。但是，在岸上却遇到了日军游击战的抵抗，美军的陆战队遭到了惨重的打击。第1海军陆战团到了9月23日损耗率已经高达54%，几乎达到了崩溃状态，不得不撤出贝里琉岛。而就在海军陆战队第1师登陆贝里琉岛后第3天，美国陆军第81步兵师的两个团仅遇日军轻微抵抗便成功登上贝里琉岛西南方向大约10公里的恩古卢岛，4天即占领岛上大部分地区，之后集中一个加强团的兵力对岛上西北小高地的洞穴中死守的日军第59联队第1大队进行清剿，直到10月19日才彻底肃清日军。
在逐一清剿日军洞穴阵地的过程中，美军付出了难以估量的损失，由于事前美军对日军岛上的防御体系和日军的战术严重估计不足，对清剿岛内工事所必不可少的M-4谢尔曼坦克仅仅准备了30辆。尽管使用了强有力的远程火焰喷射器，凝固汽油弹等新式武器，甚至动用155毫米“长汤姆”加农炮平射来直接打击那些坚固的混凝土工事，但是日军的渗透攻击战术还是使得美军陷入苦战。到了10月30日，由于贝里琉岛上的美国海军陆战队第1师损失已经超过了60%，可以说陷入了溃灭状态，只能和完成占领恩古卢岛的第81师进行替换。与此同时，日军也从帛琉本岛派出步兵第15联队的第2大队前来增援，这支援兵在没有制海权的情况下进行了拼死登陆，却获得了成功。
日军有组织的抵抗一直持续到11月中旬，随着弹药不足，抵抗开始减弱。11月24日，由于弹药告罄，中川州男大佐等日军残存的主要指挥官在发出了“樱花呀，樱花”的诀别电报后，烧掉联队旗切腹自杀。第二天，55名残存兵在作自杀冲击后全军覆没。历经两个半月，贝里琉岛终于被美军占领。岛上的日军一共有10022人战死，446人被俘。直到1947年，贝里琉岛上还发现34名日军残兵，在日军一名原将军的说服下，他们终于在4月22日向美军投降。这也是第二次世界大战中日军最后一次正式投降。
美军原计划仅用数日便占领全岛，他们认为日军还会像往常一样，连续不断地作无谓的自杀性突袭而消耗掉自己的兵力。但日军顽强的抵抗最终使美军付出了1460人阵亡、6327人负伤、73人失踪的惨重代价。如果考虑到参战兵力，贝里琉战役的伤亡率是在太平洋战争中最高的。美国官方太平洋战史的作者莫里逊博士甚至将这场作战称为太平洋舰队司令官犯下的为数不多的错误之一。然而，如果帛琉群岛完全留在日军手中，那么这不但会给麦克阿瑟对菲律宾的进军带来后顾之忧，而且在这次作战中美军兵不血刃轻取了贝里琉附近的乌利希环礁，这个环礁给太平洋舰队提供了一个极为重要的锚地和补给基地，中太平洋部队此后的作战，便有相当一部分是以西加罗林群岛为基地的。
当然，美军在作战过程中，也有不少值得肯定之处。由于吸取了以往岛屿攻坚战的经验教训，美军对可能产生的伤员数量进行了事先的估算，并且在此基础上，制定了比较完善的卫生支援体系。在争夺滩头阵地的过程中，海上的医院船发挥了巨大的作用。整个作战中，美国派遣了3艘医院船，1艘辅助医院船，4艘改装为医院船的坦克登陆舰，以及大量运输伤员的小型登陆舰艇和两栖车辆。此外，还首次采用了拥有冷冻设施的坦克登陆舰作为血液配给船，直接将血浆抢滩送给岸上的卫生营。完善的卫生体系使得大量战地伤员能迅速而有效地得到治疗。