赵高因为善于逢迎，深得胡亥的宠信，在阴谋帮助胡亥夺得皇位后，得到的恩荣更是无比隆盛。他仰仗着秦二世的恩宠，专权蛮横，向许多曾经得罪过他的人进行报复。为了防止他们在秦二世面前揭发自己，赵高想出一条诡计。他对秦二世说：“为什么天子是天下最尊贵的人呢？这是因为大臣们只能听见他的命令，却看不到他的面容。陛下您现在还很年轻，很多事情处理起来没有什么经验，万一出了什么差错，就会把自己的短处暴露给大臣们。那样就不能向天下人显示您的明智了，而您的威信也会大大降低啊！所以陛下不如就深居禁宫之中，等着大臣们把公务写成奏章呈上来，您跟近臣商量之后再颁布命令，这样就万无一失了。”秦二世很高兴地接受了赵高的建议，从那以后他就不在朝堂上接见大臣，一直待在宫里面，结果宫里所有的事务都被赵高掌控了。
丞相李斯对此大为不满，赵高知道后，就设计陷害李斯，结果李斯蒙冤受罪，被处以腰斩。丞相李斯死后，秦二世任命赵高担任丞相，于是赵高大权独揽，朝中事务，不分巨细全部由赵高一人决断。
赵高独自操纵秦朝大权，担心朝中大臣心有不服，于是想通过一件事来试探他们。一天，赵高趁着大臣们向胡亥朝贺的时候，牵来一头鹿，指着这头鹿说：“这匹马是我进献给陛下您的。”胡亥一听有东西要献给自己，非常高兴，就跑上前去看，然后笑着对赵高说：“丞相是在开玩笑吗？这明明是一头鹿啊，怎么能说是一匹马呢？”赵高坚持说这是一匹马，还让大臣们来断定。那些正直的大臣都说这是一头鹿，而平时害怕赵高的人都附和说这是一匹马，有的则默然不语。其实这是赵高的阴谋，他是在为自己称帝做准备，他想看清楚到底哪些人是不分青红皂白听他的话的，哪些是不听话需要对付的。那些说是鹿的大臣，后来都被赵高陷害致死。此后朝中大臣对赵高畏惧不已，再也没有人敢谈论他的过失。
经过此事，胡亥便搬到上林苑居住。到了上林苑，秦二世整天只知道四处打猎游玩。有一天，一个行人误闯上林苑，秦二世亲手把他射死了。赵高趁机对秦二世说：“即使您贵为天子，无缘无故杀死没有罪的人，上天也是不允许的。恐怕上天会降下祸患，您还是快到远离皇宫的地方去消灾祈福吧。”秦二世一听，急忙打点行装离开了皇宫，到望夷宫居住。
赵高加紧谋划篡位之事，他与女婿阎乐商议废掉秦二世，改立秦二世的侄子子婴为皇帝。他们里应外合，将秦二世身边的卫士全部杀死，只留下一个贴身宦官。等到阎乐找到秦二世的时候，秦二世对身边唯一的宦官说：“你为什么不早告诉我，以至于事情发展到这个地步？”宦官说：“我不敢说，所以才保住了性命，否则哪能活到今天？”秦二世于是向阎乐请求见赵高，知道不能如愿，说：“我希望当一个郡王。”没有得到准许。秦二世又说：“那么我希望做一个万户侯。”同样没有得到准许。秦二世又说：“那么我就带着自己的妻子儿女去做平民百姓吧。”依然没有得到准许，于是秦二世便自杀了。秦二世死后，赵高当即立子婴为秦王，让他成为自己手中的傀儡。
赵高让子婴斋戒，到宗庙参拜祖先，然后接受国君的印玺。斋戒五天后，子婴与他的两个儿子商量说：“赵高在望夷宫杀死了二世皇帝，因为担心遭到群臣的报复，所以才假装拥立我为王。赵高曾和楚军约定，杀尽秦朝宗室后，就可得到关中王的地位。他现在让我去参拜宗庙，是想趁机杀我。如果我托病不去，赵高必定亲自前来请我。到时候，我们就可以将他杀掉了。”于是预先布置好死士。
赵高先后派了好几批人来请子婴，子婴都托病不肯前往，他果然亲自来请。等到赵高放松戒备时，子婴令预先设伏的死士将其刺死，然后诛杀赵高三族。