汉宣帝时期，匈奴内乱，五个单于争夺大位。呼韩邪单于和郅支单于都把儿子送入汉朝做人质，以示臣服之意。呼韩邪单于入京朝见，郅支单于趁机攻占其地，然后又兼并呼偈、坚昆、丁令三家之地。后来因为怨恨汉朝偏袒呼韩邪单于，郅支单于辱杀汉使谷吉等人，之后因自知得罪汉朝而逃入康居（西域国名）。
郅支单于以大国自居，加上打了几次胜仗，因而十分骄傲自大。因为没有受到康居王的礼待，一怒之下竟将康居王的女儿及贵族杀死，并杀死平民数百，将他们丢入都赖水中。汉朝前后派出三批使者前往康居，向郅支单于要回谷吉等人的尸首，均遭到郅支单于的羞辱。郅支单于狂妄自大，不肯遵奉汉帝诏令，于是汉元帝在建昭三年（公元前36年），命令西域都护甘延寿和副校尉陈汤率兵前往康居斩杀郅支单于。
陈汤为人沉着勇敢，筹划周密而富有谋略，渴望建立非凡功业。每次路经高山大川时，陈汤都会登高而望，认真观察地形。此次出兵远征西域，陈汤对甘延寿说：“西域各国原本就臣服于匈奴，现在郅支单于威名远播，对不屈服于自己的国家侵扰不断，意图迫使他们投降。他剽悍残暴，生性好战，如果放任不管，不出几年就会成为西域大患。现在郅支单于居地偏远，没有坚固的城池作为屏障，也没有强劲的弓弩。如果我们征调屯田之兵，再配合使用乌孙国的军队，直接攻击郅支单于，到时兵临城下，他无处可逃又抵挡不住，我们便可建立千载留名的功业。”甘延寿认为陈汤分析得很有道理，打算将他的意见上奏朝廷，等得到批准后再行动。陈汤说：“远大的策略不是平庸的官吏所能理解的，如果让他们讨论，这个策略肯定得不到同意。”甘延寿不听，坚持先上奏朝廷。
恰好此时，甘延寿久病不起，于是陈汤果断采取了行动。想要取得胜利，皇帝派的兵马远远不够，于是陈汤伪造圣旨，调集了汉朝和西域多国兵力共四万余人，准备发起进攻。甘延寿得知消息后，大为震惊，想要立即阻止陈汤。陈汤大怒，手按剑柄，叱责甘延寿说：“大军已经集合完毕，你打算阻止吗？”甘延寿只得顺从。
甘延寿、陈汤一方面因为伪造圣旨而上奏请罪并陈述理由，另一方面发动大军向康居进发。他们兵分两路，一路大军沿南道越过葱岭，穿过大宛王国，另一路大军则从北道穿过乌孙国，进入康居国。康居国副王抱阗率领数千骑兵，攻击乌孙国，然后从后方追赶汉军，并夺得大批辎重。陈汤命西域兵迎战，俘获康居副王的亲属及一些贵族，经过安抚后，他们愿意作为向导，并将郅支单于的内部情况作了详细介绍。于是大军迅速挺进都赖水边，在距离郅支单于三里处的地方安营扎寨，并构筑战争工事。郅支单于听说汉朝军队到达，打算弃城而逃，但是担心康居王怀恨在心，又得知乌孙等西域各国都派出军队，认为无处可逃，所以又返回城中作全力抵抗。
陈汤在观察形势后，下令将单于城四面包围，然后发起猛攻。战斗开始后，郅支单于全身披甲，在城楼上指挥作战，他的数十名阏氏全都参与战斗，在城楼上弯弓搭箭射击汉军。郅支单于被流矢射中鼻子，他的夫人也多有死伤。这时，康居国一万余人的骑兵前来救援郅支单于，与匈奴守军相互呼应。康居国趁夜色多次向汉军进行偷袭，但都无功而返。天亮之际，陈汤下令纵火为兵，汉军将士大为振奋，乘火势再次发起猛攻，终于从四面破城而入。郅支单于率一百余人逃入王宫，汉军纵火焚烧王宫，将士争先冲入，郅支单于身受重伤而死。军候假丞杜勋砍下郅支单于的首级，在王宫中搜出汉朝使臣的使节以及谷吉等人携带的书信。入城将士搜捕匈奴残军，诛杀阏氏、太子、名王及以下共一千五百一十八人，生擒一千八百四十五人，另外投降的一千余人都分配给了参与此次战斗的西域十五国。
大胜之后，甘延寿、陈汤将郅支单于的首级传至京城，并向汉元帝呈上一份豪迈的奏章：“臣闻天下之大义，当混为一。匈奴呼韩邪单于已称北藩，唯郅支单于叛逆，未伏其辜，大夏之西，以为强汉不能臣也。郅支单于惨毒行于民，大恶逼于天。臣延寿、臣汤将义兵，行天诛，赖陛下神灵，阴阳并应，陷阵克敌，斩郅支首级名王以下。宜悬头槁于蛮夷邸间，以示万里，明犯强汉者，虽远必诛！”
阏氏：原意是女性装扮用的胭脂，后来引申为匈奴单于的妻子。