刘备因为关羽被东吴擒杀而深感耻辱，欲兴兵雪耻，翊军将军赵云劝说道：“如今最大的敌人是曹操，而不是孙权。如果先灭掉魏国，孙权自然归服。虽然曹操已经死了，但是他的儿子曹丕篡夺了汉朝的皇位，我们应当顺应民心讨伐曹魏。置曹魏于不顾，先兴兵东吴，这不是上策。”朝中许多大臣与赵云持相同看法，但是刘备一概不听，执意兴兵报仇。
公元221年，刘备亲率大军进攻东吴，派将军吴班、冯习率兵马四万余深入夷陵地区。孙权得知刘备大军压境，多次派遣使者与刘备讲和，申明利害，但都遭到拒绝，于是命陆逊为大都督，统率五万兵马应战。孙权担心受到蜀、魏两国的夹击，于是向曹丕投降称臣。曹丕接纳了孙权的投降，承诺不会趁机出兵进攻东吴。孙权解决了北顾之忧，便集中力量对付刘备。
刘备从秭归出兵，进攻吴国，部将黄权向刘备建议：“吴人强悍善战，难以在短时间内击败他们。而我们的水军顺着长江进攻东吴容易，逆水撤退却非常困难。不如让我担任先锋，率军向敌人发动进攻，陛下您则坐镇后方，以备不测之虞。”刘备没有采纳黄权的意见，一意孤行，亲率将士向东吴进发。
蜀军远道而来，许多东吴将领建议趁其疲乏的时候出兵迎击，陆逊阻止说：“刘备率领大军沿长江东下，现在正是斗志旺盛的时候。况且他们现在占据着有利的地形，凭险设防，因此我们很难向他们发起进攻。就算我们成功发起进攻，也不能完全将他们击败，如果我们进攻不利，主力将会遭到重创，这不是明智的做法。所以我们现在要做的就是激励将士的士气，观察形势的变化，然后集思广益，制定破敌策略。蜀军部署在山岭地带，不但无法展开兵力，反而让自己受困于乱石丛林中。我们要耐心等待，蜀军会因为自身的消耗而变得精疲力竭，到时便可一举破敌。”吴国将领们不相信陆逊说的话，认为他惧怕刘备的大军，所以心里十分不满。
吴军坚守不出，蜀军无从一战，便在巫峡、建平至夷陵一线数百里的地上设立了几十个营寨。为了引诱陆逊出战，刘备分兵围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿，许多将领要求出兵援助。陆逊知道这是刘备的诱敌之计，而且孙桓素得军心，加之夷道城防坚固，所以拒绝分兵前去援助。另外，刘备多次派人到阵前辱骂挑战，但是陆逊仍坚持不出兵交战，从正月到六月，两军对峙半年之久。
为了尽快与吴军决战，刘备派遣吴班率领数千人在平地扎营，吴军将领纷纷要求出击，陆逊认为其中有诈，所以没有听从诸将的要求。刘备见诱敌不成，只好收回预先埋伏在山谷中的八千兵马。吴军将领知道后，对陆逊料敌的能力佩服不已。
六月的江南正值酷暑时节，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军从船上转移到陆地，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待秋后再发动进攻。由于蜀军处于吴境两三百公里的崎岖山道上，远离后方，后勤保障多有困难，加上刘备百里连营，兵力分散，为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。陆逊向吴王上书说：“夷陵是军事要地，它的得失关系到我们的生死。夷陵虽然容易得到，也容易失去。失去夷陵，不仅仅是损失一个郡，就连荆州也令人担忧。今日争夺夷陵，一定要彻底取得胜利。刘备违背常情，犯了兵家大忌，尽管现在大敌当前，但已经没什么可忧虑的。当初我担心刘备会水陆并进，现在他却舍弃水路不走，从陆路进发，随处扎营，观察他的军事部署，一定不会有什么变化。现在大王可以高枕而卧，不必为此事忧心了。”
不久之后，陆逊命令发动进攻。这回轮到手下将领们不解了，他们说：“发动进攻，最好的时机是在敌军立足未稳的时候，现在蜀军占据险要，加强了防守，进攻恐怕不会顺利。”陆逊说：“蜀军初来时，刘备考虑周详，我们很难有可乘之机。现在蜀军驻扎这么久，将士疲惫，士气低落，这正是我们发动进攻的好机会。”陆逊先派遣一小部分兵力进行试探，向蜀军的一个营垒发动攻击。进攻虽然失利，但是陆逊掌握了敌情，制定出破敌策略——火烧连营。
江南的夏天气候干燥酷热，蜀军又都驻扎在丛林旁边，如果用火攻，蜀军必将葬身火海。陆逊命令每位士兵手拿一束茅草，夜间突袭蜀军营寨，顺风放火。顿时火光冲天，蜀军大乱。陆逊乘势发起全面进攻，前后夹击，攻破蜀军营寨四十余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。许多蜀军将领在吴军的猛攻下解甲投降，刘备突围而出，逃入白帝城，不久后便病死城中。
夷陵一战，蜀国元气大伤。