右谏议大夫、翰林学士、知制诰兼侍读学士。正月八日，英宗崩，神宗继位。正月，权知贡举，在锁院中的司马光不知朝中正暗中进行“倒阁”行动，出贡院后不明不白地卷入其中，职务在翰林学士和御史中丞之间倒腾。是年四月进《前汉纪》三十卷。十月奉命赴迩英殿进读《资治通鉴》，神宗钦赐书名并亲自为《资治通鉴》作序，将颍邸（神宗登极前为颍王）书籍三千四百零二卷提供给书局做参考。
熙宁元年（1068） 五十岁
原官加权知审官院，提举司天监。神宗有志改革，但司马光进读也好，上疏也好，讲的都是礼治、德治，排除治术，这让神宗失望。翰林学士王安石到任，第一次面见神宗便提出“择术为先”。就此立起保守与变法两面大旗。两人的直接冲突首先在阿云案的判决上开始，接着又在是否批准宰执辞郊赐的问题上交锋。司马光上《乞听宰臣等辞郊赐劄子》，王安石的意见针锋相对，最后争到神宗面前，司马光有《迩英奏对》记载此事。
熙宁二年（1069） 五十一岁
职务同上。王安石被任为参知政事，设立制置三司条例司，推行变法。保守派展开对王安石攻击，第一个弹劾者为御史中丞吕诲，六月被贬出朝。司马光作《上体要疏》，指出设立条例司，推行变法，有悖政体，有违治国之要，举起了反变法的理论大旗。
熙宁三年（1070） 五十二岁
与王安石的矛盾白热化。原宰相韩琦从河北上疏指出青苗法的三大问题，神宗开始犹豫，王安石请辞，神宗不准，令司马光写敕书，司马光满腔怒气，所写敕书言辞尖刻。神宗为搞平衡，二月任司马光为枢密副使，司马光九辞而不受命，神宗亲自请他受命，他以废除一切新法为接受前提，无奈作罢。司马光的辞枢密副使之举，使其在保守派中威望达到巅峰。在辞枢密副使之同时，先后作《与王介甫书》《与王介甫第二书》，批评王安石变法是“用心太过”、“自信太厚”，王回以《答司马谏议书》，司马光给他第三书，王未回信，从此二人绝交。同时，司马光利用经筵讲课，借古讽今，反对变法。九月二十六日，司马光以端明殿学士、兼翰林侍读学士、集贤殿修撰知永兴军（西安），十一月四日到职。行前作《奏弹王安石表》《乞免永兴军路苗役钱劄子》《乞不令陕西义勇戍边及刺正兵劄子》《乞留诸州屯兵劄子》等。《资治通鉴》书局留在京师，但人员发生变化。刘攽因反对变法而被贬出京城，刘恕因要照顾年迈双亲回江西南康军监酒税，继续编书，新调知县范祖禹接替刘攽。司马光进《后汉纪》三十卷、《魏纪》十卷。是年，其子司马康（以侄子过继）以明经科中第。
熙宁四年（1071） 五十三岁
知永兴军，四月十八日改判西京（洛阳）御史台。在西安作《谏西征疏》《乞罢修腹内城壁楼橹及器械状》《乞不添屯军马》《奏乞所欠青苗钱许重叠倚搁状》等，均与朝廷相抵牾，不得不要求辞职，在辞职报告中对王安石痛加斥责。他只做了五个月的知军（其中两个月等待新命令，实际工作三个月）。是年王安石为相。司马光到达洛阳后，五月十日，吕诲病危，临终嘱咐司马光反变法事尚可为。司马光作《右谏议大夫吕府君（诲）墓志铭》《祭吕献可文》，攻击王安石，吓得“同年”、书法家刘航不敢书石，刘航子刘安世挺身而出，为之书石。刘安世因此成司马光高足。其岳父张存去世，司马光作《礼部尚书张公（存）墓志铭》《祭张尚书文》《张尚书葬祭文》。
熙宁五年（1072） 五十四岁
判西京留台。正月，《资治通鉴》书局迁至洛阳，范祖禹随局来洛。司马光从此专心编书。是年，为吕诲奏疏集作序，研究古投壶游戏，以礼治观点修改游戏规则，著《投壶新格》。与易学大师邵雍交往。
熙宁六年（1073） 五十五岁
判西京留台。在洛阳修独乐园成，作《独乐园记》及《独乐园七咏》。与富弼、王拱辰等集资为邵雍买下了“安乐窝”，其规模远超独乐园。范镇来访，两人继续争论大乐，因上次在京城是以下围棋定胜负，范镇胜，此次司马光要以投壶定胜负，并按《投壶新格》裁判，司马光胜。
熙宁七年（1074） 五十六岁
判西京留台。在后族和保守派的共同攻击下，神宗变法立场动摇，三月神宗下诏求直言，司马光“喜极而泣”，作四千言《应诏言朝政阙失状》，历数王安石罪状，要求废除新法。王安石罢知江宁府，以韩绛、吕惠卿为相。但变法派很快展开反击，司马光的愿望落空。从此再不上疏言事，专心编撰《资治通鉴》。
熙宁八年（1075） 五十七岁
二月王安石复相，闰四月，司马光免判西京留台，改提举西京嵩山崇福宫。洛阳成为保守派大本营，道学先生、失意官僚等集合在司马光的大纛下。
熙宁九年（1076） 五十八岁
提举嵩山崇福宫。刘恕从江西来洛与司马光商修书事。是年修成《晋纪》四十卷、《宋纪》十六卷、《梁纪》三十二卷、《陈纪》十卷、《隋纪》八卷，计一百零六卷。十月，王安石再次罢知江宁府，从此告别政治舞台。
熙宁十年（1077） 五十九岁
职务同上。“同年”吴充为宰相，司马光作《与吴丞相（充）书》，希望他说服神宗，废除新法。他在保守派中的呼声日高，被誉为“民间宰相”。
元丰元年（1078） 六十岁
职务同上。九月，《资治通鉴》同编修刘恕病逝于南康。十月，补司马康为书局检阅文字。作《刘道原〈十国纪年〉序》等。
元丰二年（1079） 六十一岁
职务同上。作《四言铭系述》《书孙之翰〈唐史记〉后》《书孙之翰墓志后》《理性命》等。是年底，知湖州苏轼因乌台诗案入狱。
元丰三年（1080） 六十二岁
职务同上。在苏轼被贬黄州前，托范镇给苏轼捎去《独乐园记》和《超然台诗寄子瞻学士》，苏轼回赠一首《司马君实独乐园》，司马光因之受牵连，被罚铜二十斤。作《先公遗文记》，为文彦博作先庙碑文。
元丰四年（1081） 六十三岁
职务同上。作《事亲》《事神》《宽猛》《百官表总序》《百官公卿年表》（与赵彦若合作）《法言集注》《书仪》等。
元丰五年（1082） 六十四岁
职务同上。正月，富弼、文彦博组洛阳耆英会，请司马光加入，作《洛阳耆英会序》。三十日，夫人张氏卒于洛阳，二月二十九日葬于夏县鸣条岗祖茔。九月，永乐城陷，宋军惨败，神宗当朝痛哭。司马光突得风疾，语涩，恐时日无多，预作《遗表》。是年，还著有《集注太玄经》《书心经后赠绍鉴》《伯夷隘柳下惠不恭》等。
元丰六年（1083） 六十五岁
职务同上。退出耆英会，与范纯仁率组真率会。作《致知在格物论》《河南志序》《序赙礼》《无益》《学要》《治心》《文害》《道大》《道同》《绝四》《求用》等，还有怀念夫人的《叙清河郡君》。
元丰七年（1084） 六十六岁
本年修成《唐纪》八十一卷，《后梁纪》六卷，《后唐纪》八卷，《后晋纪》六卷，《后汉纪》四卷，《后周纪》五卷，《目录》三十卷，《考异》三十卷，计一百七十卷，至此《资治通鉴》全书修成。十一月，司马光作《进〈资治通鉴〉表》，将正本送开封呈神宗，副本留洛阳。在《资治通鉴》修成前后，司马光将注意力转移到哲学上，其代表作为《中和论》（十月三日），与范镇等友人的诸多书信也围绕此论。此外，还著有《葬论》《负恩》《羡厌》《老释》《凿龙门辩》等，有《韩魏公祠堂记》《猫虪传》。进《资治通鉴》后，升资政殿学士。
元丰八年（1085） 六十七岁
三月初七日，神宗崩，十岁的哲宗即位，太皇太后（英宗高太后）垂帘。司马光从洛阳赴京吊丧，引起市民围观，要求“勿去，留相天子”，未等哲宗和高太后召见即返洛，高太后派宦官追到洛阳，宣谕“毋惜奏章，赞予不逮”。司马光上《谢宣谕表》《乞开言路劄子》，接着上《乞去新法之病民伤国者疏》，针对变法派指责废新法是“子改父道”议论，提出了“母改子政”的观点，从而为废除新法提供了理论依据。四月十六日，被任命以资政殿学士、太中大夫知陈州，诏其上任途中过阙入见。连上《乞罢保甲状》《乞罢免役钱状》《乞罢将官状》《乞开言路状》等。五月二十三日到京入见，二十六日以资政殿学士、通议大夫，录门下侍郎（副相），上《乞改求谏诏书劄子》《请更张新法劄子》《乞申明求谏诏书劄子》《举荐刘挚等劄子》《乞罢保甲劄子》等。七月罢诸镇、寨市易、抵当，罢开封府界及三路保甲团练；八月罢市县市易、抵当；十月罢方田。司马光完全控制了台谏，形成了反变法的“舆论一律”。到此年底，还废除了保甲法、保马法，但废除青苗法、免役法、将兵法遇到很大阻力，给西夏“归还”所谓新取之地也遭到反对，司马光发誓：“‘四害’（以上四事）不除，死不瞑目。”领导保守派展开除“四害”，驱“三奸”（左相蔡确、枢密使章惇、副相韩绛）的斗争。是年，与废除王安石新法有关的奏疏还有《乞不贷强盗白劄子》《乞不贷故斗杀劄子》等。学术上有《进孝经指解劄子》《性犹湍水》《生之谓性》等。
元祐元年（1086） 六十八岁
尚书左仆射兼门下侍郎。为废新法，不舍昼夜，正月二十日病倒，告病假（未能上班一百三十天），在病床上指挥废免役法，作《乞罢免役钱依旧差役劄子》《三省咨目》《密院咨目》《与三省密院论西事劄子》《论西夏劄子》《乞未禁私市先赦西人劄子》《第二劄子》《乞不改更罢役钱敕劄子》《乞申敕州县依前敕差役劄子》。原首相蔡确被驱逐，闰二月初二日，病中升任尚书左仆射（首相）。在废免役法当中，遭到章惇的顽强阻击，章惇被贬出朝。要除的“四害”中阻力最大的是所谓归西夏地的问题，保守派内部除文彦博外几乎全部反对。司马光在前面已反复上疏的基础上，又上《乞不拒绝西人请地劄子》等，主张将熙、河、兰三州及鄜延、环庆路宋新占之地全部放弃，因遭强烈反对，遂听熟悉边防者汇报，立场改变为不交熙、河、兰三州，其他“归还”。此事久议不决，最后范纯仁按提出的以俘虏换土地的方案给西夏下了诏书。是年四月六日，王安石病逝于金陵，司马光指示吕公著，朝廷应给予礼遇。八月六日，下诏废青苗法，复常平旧法。十二日，又病倒在西府会议室，被抬回家，从此再未上班，于九月初一日逝世。赠太师、温国公，谥文正（有宋第三人），派大臣和宦官护灵柩归葬夏县祖茔。此年，哲宗赐手书“精忠粹德”碑额。关于《资治通鉴》，是年有《乞黄庭坚同校〈资治通鉴〉劄子》《乞令校定〈资治通鉴〉所写〈稽古录〉劄子》，但未等黄庭坚等人校完即去世了。十月，国子监奉旨镂刻《资治通鉴》于杭州。是年所写劄子数十道。