就在这一年，赵国发生大地震，国内混乱。秦王政认为这是天赐的灭赵良机，决定再举前往征伐。秦王政十八年（公元前229年），秦国派重兵大举攻赵。秦军兵强马壮，士气高昂。王翦率上党秦军由西向东直下井陉（今河北省井陉），再由北而南威逼邯郸；杨端和率河内（今河南省黄河以北地区）秦军由南而北，对邯郸形成夹攻之势。
此时的赵国，已是岌岌可危。赵王派大将军李牧和将军司马尚带兵在邯郸外围拼死抵御。李牧和司马尚竭尽心智，全力以赴，成功地将两路秦国大军抵挡在邯郸外围达一年之久。秦军想尽攻城办法，但收效甚微。
秦军三次攻赵，前两次遭到惨败，这一次又遭到顽强抵抗，而给秦军造成巨大障碍的竟都是李牧。秦王政在心里暗暗佩服李牧的才能：提百万之军纵横沙场，攻必克，守必固，百战而不殆者，李牧足以称之，秦军将领无人能及。
秦王认为铲除李牧是当务之急，但靠军事强攻显然不行，唯有智取。于是，他派人潜入邯郸以重金贿赂郭开，巧施反间计。郭开收受贿赂后，声言李牧和司马尚在国难当头之际不为君王着想，不为国家尽力，欲谋叛赵国而去。赵王在国难当头时竟不做任何调查就信以为真，派赵葱和颜聚两个无能之辈去取代李牧和司马尚。李牧抗拒王命，不交兵权，继续率兵抗秦。赵王气愤，派人秘密捕杀了李牧，免了司马尚的职。
李牧死后，王翦和杨端和率军前进，再次对赵国发动猛攻。在不足3个月内，秦军全歼赵军，攻占邯郸，斩杀了赵葱，俘虏了赵王和颜聚。赵公子嘉逃往代郡，后来自立为代王。灭掉赵国后，秦王政在以邯郸为中心的地区设立了邯郸郡。
秦灭赵后，兵临易水，对燕国构成了直接威胁。燕太子丹派荆轲入秦刺杀秦王政，未遂。秦王政立刻下令前线秦军大举进攻燕国，王翦和辛胜指挥秦军于当年在易水之西大破燕、代联军。
秦军占领燕都蓟城（今北京市）后，燕王喜和太子丹慌忙退守辽东郡（郡治在今辽宁辽阳市），秦将军李信领兵继续追杀。为摆脱困境，代王嘉建议燕王喜杀太子丹以讨好秦王。燕王喜走投无路，无奈之下派人杀死藏在衍水（位于辽东郡）的太子丹，将其头颅献与秦王，以求秦退兵。但是，秦军根本不予理睬，李信继续挥师猛攻。秦王政二十五年（公元前222年），秦军在辽东生擒燕王喜后，立即回师攻代，将盘踞此地六年之久的代王嘉俘虏。至此，燕、赵彻底灭亡。
秦王政二十二年（公元前225年），秦王派王翦之子王贲率兵攻魏。尽管此时魏已经臣服于秦，但这并不是秦王政的最终目的，因为他要让魏彻底消失。王贲领命后，采用了智伯的“水可以灭人国”的计策，阻断故渠，引黄河、大沟之水淹灌魏都大梁三个月。魏王假向秦军请降后仍被秦杀，魏国亡。
按照秦王政的战略部署，魏被灭后，中原地区已尽入秦国之手，攻楚时不再有后顾之忧。另一方面，秦自公元前230年灭韩以来，所向披靡，攻无不克，气势正盛。所以，当秦军攻占魏都大梁后，秦王政便立即下达了全面攻楚的命令。
为取得对楚作战的全面胜利，秦王政召集国内著名将领，商讨作战方案，确定担任这场战争的秦军统帅。在这次重要的军事会议上，秦王政充满自信地环视座前的各位虎将，说道：“诸位爱将，此次对楚作战，需要动用多少物资和人马？”
“最多不过20万军马，便可平定楚国！”李信答道。
李信不久前以数千铁骑在辽东追杀燕太子丹，立了奇功，得到秦王政的赏识。秦王政听了李信的豪言壮语后，内心无比高兴。这时，老将王翦一言不发。秦王政向王翦问道：“老将军，您看对楚作战需用多少人马？”
“非60万不可。”王翦认真地回答。
秦王政禁不住笑着说：“王将军确实有些年老了。”
会议结束，秦王命李信、蒙武率20万大军南下伐楚，即日出发。李信进攻楚国的平舆，蒙武进攻楚国的寝。王翦则告老还乡。
进军之初，秦军进展顺利，两军在城父会师，合兵一处。此时，楚王命名将项燕率大军抵拒秦军。项燕率楚军杀入秦军营垒，斩杀秦军的七名都尉。秦军大败而逃，项燕率军乘胜向西挺进。秦王政大为震惊，意识到了老将王翦的独到眼光。高傲的秦王政屈尊降贵，亲自到王翦的家乡请他出山。王翦再次郑重地向秦王提出条件：“承蒙大王不弃，一定要老臣出征，非60万人马不可。”
王翦不仅充分地估计了楚国的军事实力，而且意识到这次军事行动的特殊性。当年，秦将白起虽然攻陷楚都、重创楚军，但楚国并没有灭亡。要想彻底吞掉楚国，没有60万大军无法成功。王翦自然明白60万大军意味着什么，更何况秦王向来猜忌心重。在这关键时候，秦王政一反常态，毫不犹豫地答应了王翦提出的条件。
王翦与秦王政同车回到咸阳后，秦王政立即调集60万部队，由王翦统一指挥，择日出征。
秦王政二十三年（公元前224年），王翦率大军抵达前线，取代李信。他下令构筑工事，坚守于深沟高垒之内，违令者一律斩首。楚军多次到阵地前向秦军谩骂叫阵，秦军不作回应，两军形成对峙局面。
相峙期间，王翦令士卒厉兵秣马、养精蓄锐，然后伺机而动。项燕见王翦始终坚壁不出，令楚军东移，想以此牵动秦军。王翦见项燕移师向东，在楚军拔营之际下令秦军以排山倒海之势全线出击，猛攻楚军。楚军大败，项燕见楚军主力被歼，知道大势已去，自杀而死。在不到半年的时间里，楚国的大片土地落入秦军之手。
秦王政二十四年（公元前223年），王翦率秦军攻入寿春，俘虏楚王负刍。
秦王政二十六年（公元前221年），秦王政一鼓作气，命将军王贲率兵南下攻齐。秦军很快开进临淄，俘虏了齐王建。
秦军兵占临淄，标志着秦统一六国的全面胜利。至此，长期处于分裂割据的华夏大地归于一统。
居安思危 改制巩权
秦王政二十六年（公元前221年），为彰显统一六国的宏图霸业、名传千秋百代，秦王政决定更改名号。大臣们根据远古传说中的三皇和五帝，有的主张用“帝”，有的主张用“皇”，而秦王政认为自己的功劳高过三皇和五帝，于是将皇和帝并称，改名号为“皇帝”。
为了维护皇帝的尊严，秦始皇对名称也做了规定：皇帝自称“朕”，皇命被称为“制”，皇令被称为“诏”；皇帝的印信用玉做成，被称为“玉玺”，而且只有皇帝的印信才能叫“玺”；皇帝的妻子称“皇后”，父亲称“太上皇”，母亲称“皇太后”。
秦始皇将全国政权牢牢握在手中，对全国进行统一管理，从而避免形成诸侯自立、权力分散的局面。为了加强君权，秦始皇在设置官吏上花费了不少功夫。皇帝之下，依次为三公、九卿。
三公是指丞相、太尉和御史大夫。丞相是最高行政长官，主要职能是辅助皇帝处理政务，同时负责管理文武百官；太尉是最高军政长官，负责军事事务，但在平时并没有军权，战时要听从皇帝的命令，而且在得到皇帝的符节后才能调动军队；御史大夫负责监察百官，并将皇帝的诏令转交给丞相执行。
九卿是指奉常、郎中令、卫尉、太仆、廷尉、典客、宗正、治粟内史和少府。奉常掌管宗庙礼仪；郎中令是皇帝的警卫，同时负责传达皇帝命令；卫尉是宫廷的警卫首领，负责皇帝住所的日常守卫；太仆主要负责侍从皇帝，掌管皇帝的车马；廷尉掌管全国的司法事务，负责审理重案要案；典客负责国家的外交以及内部少数民族的事务；宗正专门管理皇室事务；治粟内史管理中央财政，并负责全国的税收工作；少府是皇帝个人的财政官员，管理皇帝私有的山泽湖泊和宫廷手工业等。
为了管理好地方事务，秦始皇在地方上实行了郡县制，替代了原来的分封制。郡县官吏由皇帝亲自任命，罢免权也掌握在皇帝手里。
不仅如此，秦始皇制定了严格的官吏管理制度，“刑不上大夫”的特权已经不复存在。官吏犯法，不但不会减轻惩罚，反而会加重处罚。这种制度的实施可以使秦朝吏治清明，提高政府的办事效率。
除了政治体制改革外，秦始皇还采取了一系列措施来巩固集权统治。
其一，驱逐匈奴，修造长城。
秦始皇统一六国后，并没有坐享其成，因为匈奴是国家大患。他高瞻远瞩，派蒙恬率兵北击匈奴。蒙恬不辱使命，痛击匈奴，收复河南地。随后，他驻守边关十余年，迫使匈奴退往阴山以北。
为防匈奴进一步侵扰，秦始皇把战国时秦、赵、燕三国北边的长城连结起来，修筑成西起临洮（今甘肃岷县）、东至辽东的万里长城。
其二，没收兵器，防止作乱。
为防止天下人作乱，秦始皇下令没收天下的兵器，然后将这些兵器熔化，铸铜人12个，将其立于咸阳宫前。铜人巨大无比，每个重达24万斤。
其三，修建官道，速递信息。
官道即弛道。秦始皇时，以咸阳为中心，共修成了三条官道：一条向北通向内蒙，这就是著名的“九原直道”；一条向东通向河北和山东，直到海边；一条向南，通向湖北、湖南和江苏。官道的建立，大大缩短了信息传播的时间，有利于中央集权的加强和政令的及时传达。
其四，迁徙后裔，统一监控。
六国虽然被灭，但各国仍然有后裔。为杜绝六国后裔的反叛行动，秦始皇将各国的贵族后裔以及富豪统统迁至咸阳，以便统一监视。
其五，焚书止学，坑儒愚民。
秦始皇在加强统治的过程中，种种残酷的手段引起了士人的不满，遭到了士人的指责。这时，丞相李斯给秦始皇写了一封奏疏，主张严厉镇压这些胆大妄为的士人，要求进行焚书。
诏令一发，除了《秦记》之外的所有史书一律被烧毁，百姓和士人私自收藏的经书和诸子百家的典籍也无一幸免，全部被烧毁。至此，除了少数史书之外，全国只剩下了农业、卜筮和医药方面的书籍。这是对中国文化的一次大清洗，同时也体现了秦朝的暴政。
但是，焚书并不能堵住士人的口，反而激起了更大的抗议，百姓和士人对秦始皇的暴政怨愤异常。秦始皇勃然大怒，派出御史到全国各地追查，最后共抓获460余人。秦始皇下令将这些人一齐押到骊山的山谷中，全部活埋。这些人中绝大部分是儒生，后人因此把秦始皇的这种行为称为“坑儒”。
关于秦始皇的功与过，后人评说不一。但有一点可以肯定的是，秦始皇的忧患意识很强烈。为了维护领土完整、防止秦帝国的分散瓦解，秦始皇费尽心思、苦心经营，在有生之年，不仅维护了国土的完整，而且还有所扩张。秦始皇末年，秦朝的郡数由统一之初的三十六郡增至四十余郡。
大兴土木颂功德 苦求仙药终不得
从公元前220年始，秦始皇开始到各地巡游。公元前220年，秦始皇“巡陇西、北地，出鸡头山，过回中”；公元前219年，秦始皇“东行郡县，上邹峄山”；公元前218年，秦始皇第二次东巡；公元前215年，秦始皇出巡碣石。每到一处，他都令人立功德碑，记载自己的丰功伟业。
不仅如此，秦始皇还大兴土木，劳民伤财，造成了民不聊生的景象。
公元前211年，秦始皇认为国都咸阳人口众多，先王的宫廷显得狭小，于是开始扩建宫廷。秦始皇先后建起了近300座宫殿和700余座行宫。其中，关内行宫有300座，关外行宫有400余座。规模如此宏大，以至于有人感叹“穷年忘归，犹不能遍”。
在众多宫殿中，阿房宫的规模最为宏大。《史记煖秦始皇本纪》中描述，阿房宫“东西五百步，南北五十丈（115米），上可以坐万人，下可以建五丈旗（约能容10万人）。”为了修建阿房宫，秦始皇每年要调用70余万民工。
秦始皇的一生是劳碌的一生，天下分裂时忙于打江山，天下统一后又开始守江山，生怕前功尽弃、功亏一篑。或许是为了能够永远守住江山社稷，秦始皇开始寻求仙药，以便能够长生不老。然而，人总会有生老病死，哪怕他作为中国历史上的第一个皇帝，仍然不能征服自然界的规律，最终长眠地下、融为尘泥。
秦始皇第一次东巡时（公元前219年），见到了汹涌澎湃、仿佛要吞噬一切的大海。也就是在这段时期，秦始皇心中生起了寻求长生不老药的念头。
当时，他在离海不远的琅琊山一住就是三个月。在这期间，一个名叫徐福的齐国人上书说海中有三个神仙，分别叫蓬莱、方丈和瀛洲，表示愿意替秦始皇入海求仙。秦始皇大喜，选择了数千名童男童女随徐福同往。
秦始皇没有把希望全部寄托在徐福身上，为了尽快找到仙药，在出巡碣石时派燕国方式卢生“求羡门高誓”，并令韩终、侯公、石生等人求取“仙人不死之药”。尽管秦始皇花费了财力、人力，但并没有得到仙药。
公元前210年，秦始皇再次出巡。此次出巡，秦始皇直接南下，先后经过了云梦（今湖北境内）、丹阳（今安徽宣城）、会稽（今浙江境内）等地，先后祭祀了舜、禹。在会稽时，仍不忘刻石颂德。随后，秦始皇再次赶至琅琊，继续寻求仙药。不久，秦始皇在平原津（今山东平原县）一病不起。尽管他不愿意听到别人提及“死”字，但还是摆脱不了死亡。该年七月，秦始皇在沙丘平台（今河北广宗境内）驾崩。