与时同时，陈胜派大将周章向西进攻秦国，并在途中不断招募士兵，不久之后就突破了函谷关，一直进军到戏亭，各地的诸侯得知此事，纷纷起兵自立为王，项梁也于吴中起兵。
刘邦决定借着新胜的余威追击秦军，只是不知要命谁率兵留守丰邑，陆山与众人提议了几人，都未被采纳，最后刘邦命雍齿守卫丰邑，亲自率兵出城追击秦军，连下数城，大败秦军，然后退守到方与。
就在这个时候，传来了雍齿背叛，丰邑丢失的消息，原来魏将周市攻取了魏地数城之后，来到丰邑，言道丰邑为魏国旧地，招降雍齿，因为雍齿一直看不起刘邦，并且刘邦不让他随军出征，这样一来他就无法得到战功，所以雍齿在周市封官许爵之下献城投降。
刘邦知道以后大怒，率兵回攻丰邑，久攻不下，刘邦心急之下生了病，不得已只能退到沛县，以求他策。
不久之后，传来东阳宁君与秦嘉在留城立景驹为假楚王的消息，刘邦决定投奔景驹，然后借兵夺回丰邑，刘邦与萧何，陆山等人率兵前往投奔景驹。
这一日，远远的听到身后马蹄声传来，刘邦率人停了下来，片刻之后，一个面容温润的儒雅中年男子带领着数百人跟了上来，刘邦与众人上前搭话，得知对方是张良，乃韩相之子，也正打算前往投奔景驹，在与刘邦交谈了一番过后，两人合兵一处，共同前往留城，见到景驹之后，表明了投奔之意，刘邦请求借兵攻打丰邑。
这个时候，章邯派手下大将司马夷平定楚地，一路打到砀郡，东阳宁君和刘邦决定进攻司马夷，与司马夷在萧县西面遭遇，战败，两人率兵退守留城。
在留城再次招募士兵，募集粮草后，再次攻打秦军，几日后打下了砀郡，招降了不少秦军，整编之后乘胜攻下了下邑，在修整了几日之后，刘邦觉得自己的兵力已经足够夺回丰邑了，决定回兵进攻丰邑。
没想到的是进攻了几日后依旧没有攻下，听到了项梁进驻薛县的消息后，留下樊哙，周勃等人继续围攻丰邑，自己则带着张良，陆山，萧何等人前去薛县，准备向项梁借兵。
项梁在和刘邦几人交谈过后，见到刘邦拥有自己的军队和城池，又确有投奔自己之意，决定调兵五千随刘邦进攻丰邑，在樊哙，周勃多日围困后，又新增了五千士兵，丰邑很快便被攻破了，雍齿在城破后率亲信逃了出去，前往魏国。
随后，传来了陈胜已经战死的消息，项梁听从谋士范增之言找到了楚怀王的孙子熊心，仍旧立为楚怀王，自号武信君，正式打出了楚虽三户，亡秦必楚的口号，以怀王的名义召集各路诸侯会盟薛县，共商灭秦大计，刘邦作为项梁的部将，率兵前往薛县。
张良由于一心复辟韩国，来到薛县后便游说项梁，立韩成为新的韩王，项梁于是便派张良找到韩成，立他为韩王，由张良任韩国的司徒，率领召集而来的一千多兵力进攻韩国旧地。
会盟了各路的诸侯之后，项梁便被推为盟军首领，抗起反秦大旗。
齐赵两国请求项梁出兵夺回齐赵之地。项梁便率兵北上，大破秦军，此时，齐军决定不再追击，还兵齐地，只剩下楚军追击秦军，于是项梁下令楚军分军，刘邦、项羽一路，项梁、吕臣一路，分路进攻，刘邦和项羽率军攻下成阳后，追击秦军至濮阳，秦军守濮阳城不出，两人决定绕过濮阳进攻定陶，没有攻下，两人转而进攻雍丘，由于章邯被项梁牵制在定陶，李由得不到援军，雍丘城破，三川郡守李斯之子李由被杀。
两人继续攻打陈留，一直没有攻下，此时传来项梁在定陶兵败身亡的消息，两人不敢在继续进攻陈留，决定退兵，项羽退守彭城，吕臣驻扎在彭城东，刘邦则是退到了砀郡。
项梁死后，项羽退守彭城处理项梁后事，章邯在楚地没有了对手，决定北上收复赵地，此时楚怀王也来到了彭城，听从了宋义的建议，决定制衡项羽，封项羽为长安侯，任鲁公，封刘邦为砀郡长、武安侯，统领砀郡的军队，封吕臣为司徒，其父吕青为令尹，楚国的局势暂时的稳定了下来。
章邯围困赵王歇与赵相张耳于巨鹿，并调王离率军南下，准备尽快收复赵地，赵王向各路诸侯求救，楚怀王收到消息后决定派兵救赵，由于章邯和王离合兵一处后兵力大涨，楚怀王决定分兵两路，一路北上救赵，一路向西进攻咸阳吸引章邯分兵救援，项羽为报叔父之仇，决意北上救赵，由于秦军军势正强，楚怀王害怕刘邦不尽全力，便约定先入关中者为关中王。
刘邦率兵西进，一路行军散漫，陆山也曾劝说他趁着章邯不在关中，快速西进攻打武关，但刘邦以秦军势大为由拒绝了，说自己并不想当什么关中王，就这么一路西行，在昌邑遇到了游击大队长彭越，两人合力进攻昌邑，久攻未下，刘邦决定不再攻打，继续西进，并且一路招兵买马。
来到高阳时，高阳酒徒郦食其求见刘邦，说自己能不损丝毫兵力拿下陈留，刘邦把郦食其收入帐下，果然，郦食其游说陈留城守投奔刘邦，拿下陈留，刘邦得到大量补给，郦食其的弟弟郦商率四千士兵前来投奔，刘邦任命他为将。
就这样，一路西行，直到颖阳，刘邦得知了张良在颖阳城中，决定攻取颖阳，向众人问计，陆山提出可挖掘地道进入城中，由于没有更好的计策，刘邦也不愿损强行攻城，决定挖掘地道，在城外捉了一些颖阳的百姓后，得到了城内的建筑布局信息。
攻克了颖阳之后，寻到了张良，得知了他被困颖阳的原因，原来由于张良和韩王成的兵力太少，一直在和秦军进行着拉锯战，并未占取多少城池，张良在刘邦的劝说下，两人合兵一处，共同西进。
由于章邯被项羽拖在巨鹿，刘邦这一路西进十分的顺利，在准备绕过宛城的时候，张良进言，“沛公若不攻下宛城的话，我军的退路就要被秦军截断了。”