这时候，明朝守山海关的是吴三桂。听得京城被围，带兵入援。到丰润，京城已经攻破了。李自成捉了吴三桂的父亲吴襄，叫他写信，招吴三桂来投降。三桂已经答应了。后来听得爱妾陈沅亦作陈圆圆，被掠，大怒，走回山海关。李自成自己带着大兵去攻他。吴三桂就投降清朝。
毅宗殉国的前一年，清太宗也死了。世祖立，年方六岁。郑亲王济尔哈朗、睿亲王多尔衮，同摄国政。这时候，济尔哈朗方略地关外，听得吴三桂来降，忙疾驱到离关十里的地方，受了他的降。和吴三桂共击李自成，大破之。李自成逃到永平。清兵追入关，自成向西逃走，仍回到西安。五月，多尔衮入北京，十月，清世祖就迁都关内。
先是北京的失陷，明朝福王由崧、潞王常淓，毅宗的从父。都避难到南京。毅宗殉国以后，太子也杳无消息，于是“立亲”、“立贤”的问题起（立亲则当属福王，立贤则当属潞王）。当时史可法等，可法以兵部尚书，督兵勤王，在浦口。都主立潞王。而凤阳提督马士英，挟着兵威，把福王送到仪征。大家不敢和他争执，只得把福王立了。士英旋入阁办事，引用其党阮大铖。阮大铖是阉党（魏忠贤的党），为公论所不齿的，久已怀恨于心。于是当这干戈扰攘的时候，反又翻起党案来。朝廷之上，纷纷扰扰。而福王又昏愚无比，当这国亡家破的时候，还是修宫室，选淑女，传著名的戏子进去唱戏；军国大事，一概置诸不管；明朝的局势，就无可挽回了。
清朝当打破李自成之后，肃亲王豪格和都统叶臣，就已分兵攻下河南、山东和山西。世祖入关之后，又命英亲王阿济格，带着吴三桂，尚可喜，从大同边外攻榆延。豫亲王多铎和孔有德攻潼关。李自成从蓝田走武关。清兵入西安。阿济格一支兵，直把李自成追到湖北。自成在通城县，为乡民所杀。多铎一支兵，就移攻江南。
明朝这时候，上流靠着一个左良玉驻武昌。做捍蔽；下流则史可法给马士英等挤出内阁，督师江北。可法分江北为四镇：命刘泽清驻淮北，以经理山东。高杰驻泗水，以经理开、开封。归。归德。刘良佐驻临淮，关名。以经理陈、。黄得功驻庐州，以经理光、固。光州、固始。而诸将争权，互相仇视。可法把高杰移到瓜洲，得功移到仪征，然诸将到底不和。一六四五年三月，多铎陷归德，进攻泗州。可法进兵清江。高杰也进扎徐州。旋单骑到睢州总兵许定国营里。这时候，定国已和清朝通款，便把高杰杀掉，降清。高杰的兵大乱，可法忙自己跑去，抚定了他。而左良玉又因和马士英不协，发兵入清君侧。朝廷连催史可法入援。可法走到燕子矶，左良玉已病死路上，手下的兵，给黄得功打败了；可法又回到扬州；则清兵已入盱眙。可法檄调诸镇来救，可没有一个人来的。可法力战七昼夜，扬州陷，可法死之。京口守兵亦溃。福王奔黄得功于芜湖。清兵入南京。遣兵追福王，黄得功中流矢，阵亡。福王被擒。清兵入杭州而还。七月。
于是兵部尚书张国维奉鲁王以海太祖十四世孙。监国绍兴。六月。礼部尚书黄道周，亦奉唐王聿键太祖九世孙。称号于福州。闰七月。道周旋从广信出兵衢州，至婺源，为清兵所败，被执，不屈死。清朝既据南京，旋下剃发之令，于是江南民兵四起，也有通表唐王的，也有近受鲁王节制的。然皆并无战斗之力，“旬日即败”。一六四六年，清命肃亲王豪格和吴三桂定川、陕，贝勒博洛攻闽、浙。豪格入四川，与张献忠战于西充。献忠中流矢阵亡。其党孙可望、李定国、白文选、刘文秀等，溃走川南。旋入贵州，清兵追到遵义，粮尽而还。博洛渡钱塘江，张国维败死。鲁王奔厦门。唐王初因何腾蛟招抚李自成的余党，分布湖南北；而杨廷麟也起兵江西，恢复吉安；要想由赣入湘。然为郑芝龙所制，不能如愿。到博洛攻破浙东，芝龙就暗中和他通款。尽撤诸关守备。清兵入福建。唐王从延平逃到汀州，被执。旋为清兵所杀。
唐王既死，大学士苏观生，唐王派他去招兵的。立其弟聿于广州。兵部尚书瞿式耜等，亦奉桂王即位于肇庆。博洛派李成栋攻广东。十二月，破广州。聿、观生皆自杀。成栋进陷肇庆，桂王走桂林。清朝又派降将孔有德、尚可喜、耿仲明攻湖南。金声桓攻江西。吉安陷，廷麟殉节。何腾蛟退守全州。一六四八年，金声桓、李成栋，以江西、广东反正。何腾蛟乘机复湖南。川南川东亦内附。清大同守将姜瓌亦叛。于是桂王移驻肇庆，共有两广、云、贵、江西、湖南、四川七省之地。清朝就派吴三桂定川、陕，郑亲王济尔哈朗会孔有德等攻湖南。都统谭泰攻江西。金声桓、李成栋、何腾蛟都败死。一六五○年，清兵复陷广州。明年，孔有德陷全州，进攻桂林。瞿式耜也败死（这时候，姜瓌已死，吴三桂已攻陷四川）。桂王避居南宁。差人封孙可望为秦王，请他救援。于是孙可望派兵三千，保护桂王，驻跸安隆。如今广西的西隆县。派刘文秀出叙州，攻重庆、成都。李定国攻全州、桂林。孔有德败死，吴三桂逃回汉中。于是明事又一转机。定国旋遇袭，失桂林，退保南宁。文秀进攻岳州，也大败于常德。然而清朝因为这一班人，都是百战之余；而云南、贵州，地势又非常险阻，于是派洪承畴居长沙，以守湖南；尚可喜驻肇庆，以守广东；李国英驻保宁，以守川北；其余的地力，暂时置之度外了。而桂王又因孙可望跋扈，召李定国入卫。定国把桂王迎接到云南，和刘文秀合兵。一六五七年，孙可望攻之，大败。遂降清。洪承畴因请大举。一六五八年，承畴从湖南，三桂从四川，都统卓有泰从广西，三路出兵。九月，三路兵会于平越，合兵入滇。定国扼北盘河力战，不能敌。乃奉桂王居腾越，而伏精兵于高黎贡山。在腾越之东。清兵从云南、大理、永昌，直追向腾越，到高黎贡山，遇伏，大败而还。于是李定国、白文选奉桂王入缅。刘文秀已死。一六六一年，清兵十万出腾越，缅人执桂王付三桂。明年，为三桂所弑。明亡。白文选为三桂所执。李定国不多时，也病死于缅。