吴三桂在他人生的第二次叛变中自称“天下都招讨兵马大元帅”，以“兴明讨虏”为号召，似乎已经浑然忘记了正是他自己这位自我标榜的“大明忠臣”向清军献出了被誉为“两京锁钥无双地，万里长城第一关”的山海关；也正是这位大明朝的平西伯，在南明最后一位皇帝——永历帝的苦苦哀求下用弓弦亲手将其绞死。此时的吴三桂沐猴而冠、颇为意气风发，他一面传檄天下，一面派主力进攻湖南，分路进攻贵州、湖南、四川等省。
吴三桂叛乱后，其他各藩也心怀鬼胎、蠢蠢欲动。康熙十三年 （1674年） 二月，身为定南王孔有德女婿且统领其旧部的广西将军孙延龄不顾妻子孔四贞的阻拦，杀害了与他平素不和的都统王永年，副都统孟一茂，参领胡同春、李一第和大批地方官员，起兵响应吴三桂叛乱。孙延龄自称“安远王”，“自行铸造官印、任命官员，改变州县设置，卖官鬻爵，给行贿较多的官员以优缺”，孔有德的旧部广西提督马雄也随同投降，广西全省沦陷。
同年三月，靖南王耿精忠（耿仲明的孙子、耿继茂的儿子）软禁了和他有通家之好的范文程之子——福建总督范承谟及其全家，在福州起兵叛乱响应吴三桂。清廷福建巡抚刘秉政失节投降。耿精忠自称“总统兵马大将军”，而且命令部下军民重新蓄发（明人不剃发，头发自然生长，以头巾束于头顶，然后加冠。清人发式是剃去头部四周头发，只留有头顶后部的一块编为发辫自然下垂，被人们称为“金钱鼠尾式”） 。属下军民全部换回明朝式样的宽袍大袖、束发加冠的装束，还私自铸钱“裕民通宝”流通全省。耿精忠派遣部将曾养性、白显忠等为将军，分别攻陷了周边的延平、邵武、福宁、建宁、汀州等府县，并同吴三桂约定日期，准备合兵进攻江西。
吴三桂叛乱初起时，平南王尚可喜的长子尚之信还能派兵协助清廷平定叛乱，但随着吴三桂的节节胜利和清军的初期败退，尚之信发生了动摇，与此同时他得知其父尚可喜对自己往日的骄奢淫逸和横行不法极其不满，并上奏朝廷准备用次子尚之孝代替自己继承平南王位。康熙十五年（1676年）二月，尚之信在广东发动兵变，炮击清兵大营，派兵看守了其父尚可喜的府第，封锁内外，接管了平南王的权力。他还接受了吴三桂“招讨大将军”的封号，气焰十分嚣张。此时已是重病缠身的尚可喜闻讯，怒火攻心，挣扎着起来要“投缳自尽”，以报先帝知遇之恩，幸亏左右人发现及时，才将他急救过来。自此，尚可喜的病情日益加重，已经难以理政。尚之信叛乱后，清廷的两广总督金光祖、巡抚佟养钜、陈洪明也投降了吴三桂。尚之信派人逮捕了曾劝尚可喜废黜自己的谋臣金光，酷刑处死，报了一己私仇。
尚可喜自杀未成，但病势严重，只能苟延时日，一切听任摆布。至十月二十九日，原本一直昏迷的尚可喜忽然强睁大了眼睛，说：“吾受三朝隆恩，时势至此，不能杀贼，死有余辜！”他自知生命已到了尽头，令诸子把太宗所赐冠服取出来，穿戴好，扶他起来，向北叩头。然后对诸子说：“吾死后，必返殡海城（今辽宁省海城市）。魂魄有知，仍事先帝。”说完，溘然而逝，年73岁。由于战争阻隔，康熙帝直到第二年的六月才得知尚可喜已经去世的消息，不胜悲叹地说：“平南亲王尚可喜久镇疆，劳绩素著。自闻兵变，忧郁成疾，始终未改臣节，遂至殒逝可悯。”指示要给予“恩恤”。
台湾的郑氏政权，从郑成功到他儿子郑经，一直坚持奉明朝年号，力图重夺江山，恢复大明天下，但由于偏居台湾一隅，自感力不从心。耿精忠起兵后，很想借助郑氏的力量来壮大自己的势力，于是同郑经约定会师福建，共同攻击清军。郑经欣喜万分，将其视作千载难逢的大好时机，毫不迟疑地委派大将冯国轩率军，从福建沿海登陆，占领了漳州、海澄（海龙）、同安、绍安、泉州及建宁等处，有大小船一百余只，驻洛阳桥附近，招兵买马，号召当地百姓群起反清。
陕西提督王辅臣，原为吴三桂部将，驻守平凉（甘肃平凉）。王辅臣原为农民军将领，弓马娴熟、勇不可当，人称“马鹞子”，其为人正直，忠于职守，素来为吴三桂所器重。吴三桂起兵叛乱后，清廷派重臣莫洛出京担任大学士，管理陕西经略事宜。但莫洛原是鳌拜一党，且与王辅臣颇有矛盾，因此对王辅臣百般刁难，处处掣肘。康熙十三年（1674年）十二月，王辅臣受逼不过，杀死莫洛起兵叛清。这样一来，叛军就在西北开辟了新战场，造成对清军的南北夹击之势。
此外，许多与“三藩”有勾结的地方督抚以及绿营将领如贵州巡抚曹申吉、提督李本深，云南提督张国柱，襄阳总兵杨来嘉、四川巡抚罗森、提督郑蛟麟，总兵谭弘、吴之茂也纷纷树起叛旗，响应叛乱。一时之间，战火遍及滇、黔、闽、粤、桂、湘、鄂、川、陕等省，叛军身着明朝铠甲衣冠、执白色旗帜，沿途气焰嚣张、锐不可当。但吴三桂被初期的胜利冲昏了头脑，在战略上犯了保守主义的错误，在攻入湖南后没有趁清廷大军尚未聚集的机会渡江直取北京，而是在湖南采取守势，坐待清军调集各地兵力，甚至包括了蒙古、东北锡伯和索伦等各部，全力镇压叛乱。