当吴三桂在云南发动军事叛乱的消息传到北京后，针对招、抚两策，清廷的内部意见产生了严重分歧。只有少数人坚决主张平叛，大多数人主张不要动武，恢复三藩的权力，更有甚者主张“裂土罢兵”，承认分裂割据的合法化。
康熙帝虽然青年才俊，但毕竟年龄尚轻，政治经验不足，在对待“三藩”问题上也犯了轻敌的错误。首先，他既过低估计了叛军实力，又过高估计了入关后八旗兵的战斗力。其次，没有对降清汉族军事将领的群起叛变施以有效的防范。再次，他夸大了朝廷所使用的拘押人质等牵制手段所能起到的作用。最后，康熙帝对于镇压“三藩”缺乏长远的全局计划，竟要御驾亲征，几乎铸成大错。
三藩之乱爆发并迅速蔓延后，作为撤藩之议最终决策者的康熙帝，面对叛军的强大攻势，原本坚定的意志出现了动摇。在这危急的关头，康熙帝的祖母——孝庄太后给了他最大的支持，使他坚定了信念，最终力排众议，坚持武力平叛。孝庄太后为鼓励前线平叛将士英勇作战，多次将自己在后宫节省下来的钱物捐献出来，犒赏出征将士。《清史稿》中记载：“吴三桂作乱，频年用兵，太皇太后念从征将士劳苦，发宫中金帛犒赏出征将士。”
康熙十四年（1675），正当平叛战争激烈进行时，从长城脚下又传来了战争的警报：蒙古察哈尔部酋长布尔尼也乘吴三桂叛变，清军南下平叛，无力北顾之机，兴兵叛乱，威胁北京。布尔尼为明末察哈尔林丹汗的后裔。林丹汗虽已在清太宗皇太极时被清军剿灭，但其子额哲被清廷重新扶植为亲王，并赐婚公主，成为清朝的额驸（驸马）。布尔尼就是额哲与公主所生之子，与清廷本是血肉至亲，但此时却落井下石，举兵叛乱。布尔尼起兵后，广泛煽动蒙古各部起兵反清，但蒙古各部中只有奈曼王扎木山响应，参加叛变的也仅有二旗兵力。面对十万火急的军情，康熙帝却苦于无兵可调，束手无策。孝庄太后闻讯，立即建议派遣大学士图海率兵平叛。康熙帝认为图海曾在顺治朝因处理案件失当而被免职，恐怕难以重用。孝庄太后则认为不能以一时的错误而埋没人才。《啸亭杂录》记载：“孝庄文皇后曰：图海才略出众，可当其责。”康熙帝接受了祖母的建议，命令图海“选八旗家奴之健勇者，得数万人疾行，不许夜宿”。这批临时由各府家奴拼凑而成部队在图海的带领下，迅速赶到叛乱地点，趁乱夜袭敌营，斩杀匪首布尔尼，顺利地平定了叛乱。大胜归来后，康熙帝举行隆重仪式迎接图海，“行抱见礼”“赐大学士图海以御用衣帽，及团龙补服、黄带等物，又赐御马二匹，散马二百匹”。经由此事，我们就可以看出孝庄太后拥有细致入微的洞察力和对人才的独特辨别能力。孝庄太后力主用图海平叛，使清朝摆脱了遭受叛军南北夹击的困境，从而得以集中全部兵力镇压三藩之乱。
正是由于孝庄太后在幕后的出谋划策和无私支持，康熙帝才能度过了叛乱初起时最艰难危险的时段，迅速稳定政局，果断地采取了一系列措施遏制叛军的嚣张气焰，可以说孝庄太后在康熙初年的政坛上扮演了独特而重要的角色。
清廷镇压三藩叛乱的军事斗争，大体经历了三个阶段：
第一阶段，从康熙十二年（1673年）十一月吴三桂昆明起兵，到十四年（1675年）底。这一时期的战争形势是：吴三桂发动战略进攻，清军战略退却；
第二阶段，从康熙十五年（1676年）到十六年（1677年）底。在此期间，双方进入战略相持阶段，展开了互有胜负的拉锯战，而清军在如甘肃、陕西、江西、浙江等处的局部地区逐渐转入战略反攻；
第三阶段，从康熙十七年（1678年）到二十年（1681年）十二月，清军已占有绝对优势，开始战略反攻，吴军全面退却，直至被彻底消灭。
为了集中力量打击首恶吴三桂，康熙帝在其叛乱后，首先在政治上分化瓦解三藩。清廷向全国公布了吴三桂的累累罪状，处死其在京的长子吴应熊和次孙吴世琳；同时下旨停撤尚、耿二藩，对两藩在北京的家属予以妥善安置，照旧宽容对待。此后，当耿精忠、王辅臣、尚之信等反清时，康熙帝始终持招抚态度，把他们的变乱说成是“无知被惑”，并声称“朕之待尔，始终不渝，必不食言”。
其次，清廷在军事上迅速弥补缺失，制订了一套正确、周密的作战计划：一方面派遣将士分赴荆州、常德、四川、安庆，阻截吴军和割断吴、耿两军的联系；另一方面积极部署后方，将山东兖州、山西太原作为后方军队的两大集中点。
叛乱一发生，吴军来势迅猛，很快攻陷岳州、澧陵、衡阳等地。康熙十三年（1674年）三月，耿精忠据福建反清。十二月，陕西提督王辅臣在吴三桂诱引下反清，占据平凉，与进攻四川的吴将王屏藩遥相呼应。这样，陕西、甘肃、四川、湖南、云南、贵州等省在数月之间全为吴军控制。
吴三桂被暂时的胜利冲昏了头脑。他自以为用兵之术天下无双，到达湖南后就命令诸将划江而守，企图迫使康熙帝和谈。但是，康熙帝早已看穿了他的心理，不仅不为所动，反而积极备战。一方面，命令清军挺进岳州，向吴军展开进攻。另一方面，在几次专敕慰勉王辅臣失败后，于康熙十五年（1676年）进军平凉，逼迫王辅臣投降，并使另一吴将王屏藩因失去声援而逃往汉中。
王辅臣原并不想起兵叛乱，但清廷陕甘经略莫洛公报私仇，以致激反王辅臣。康熙帝在得知王辅臣起兵后大为震惊。当时王辅臣之子王继贞正在北京为官，康熙帝派王继贞返回平凉劝说其父，并陈述了朝廷既往不咎，希望王辅臣迷途知返的态度。王辅臣先后攻破兰州等地，陕甘危急。豫亲王多铎之子董额用兵无方，攻平凉八个月未有寸功，康熙帝被迫将刚刚平定布尔尼叛乱的老将图海派往陕西平叛，并在康熙十五年（1676年），正式任命图海为抚远大将军。图海率军到达平凉后，于康熙十五年五月攻克城外制高点虎山墩，平凉全城震动。精于战阵的王辅臣心知城已不守，或战或降举棋不定。清将周培公献计攻心为上，遣使招降王辅臣。康熙十五年六月，王辅臣势穷降清。王辅臣投降后，康熙帝仍然授给他太子太保的封号，封靖寇将军，命令他和图海一起镇守汉中。但王辅臣恐难逃罪责，惶恐不安，试图自杀未果。康熙帝严令图海看护王辅臣，但图海还师西安时，王辅臣还是遣散妻妾，以酒自尽。
吴三桂起兵后，又勾结青海多尔济为援军。康熙帝得知后立即命张勇驻扎甘州地区防御，从而使多尔济不敢协助吴三桂叛乱，又使青海和硕特各部回归故地，粉碎了叛乱进一步蔓延的美梦。这样，清廷就大体上平定了陕甘，使得吴三桂串通西北汉籍将领、煽动蒙古叛乱，从侧面进攻北京的阴谋彻底破产。
耿精忠叛乱后，联合台湾郑成功的儿子郑经对广东形成夹击形势，使清朝的“粤东十郡竟失其四”。康熙十五年（1676）六月，清康亲王杰书乘耿、郑二人不和，大败耿精忠，并迫使郑经退回台湾。十月，耿精忠再次向清军投降，福建全省被清军收复。广西将军孙延龄反清后，与投靠吴三桂的柳州提督马雄内讧，被吴三桂派遣部将擒杀。至康熙十五年（1676）五月，清军夺回广西。
康熙十五年（1676）四月，当吴将马雄进逼广州时，尚可喜之子尚之信挟持其父叛清。康熙十六年（1677年）五月，在清朝镇南将军莽依图的军事进攻和吴三桂逼迫助饷的压力下，尚之信走投无路，向清军投诚。