在红巾军的打击下，统治阶级内部发生分裂，山东的一些地主武装纷纷向红巾军投降，如元朝防守黄河的义兵万户田丰，这年7月即向毛贵投诚，并挥兵攻占济宁路（今山东巨野）、东平路（今山东东平）、大名路（今河北大名）、东昌路（今山东聊城）等地，切断了元南北漕运通道——大运河。义兵千户余宝杀知枢密院事宝童，宣布起义，攻占棣州（今山东惠民）。至正十八年（1358年）2月29日，毛贵攻占济南，杀元守将爱的。至此，山东大部为红巾军占领，毛贵在山东的胜利，有力地支持了刘福通在河南的斗争。
为了进一步控制山东地区，龙凤政权设益都等处行中书省，以毛贵为平章。为了把山东地区建设成农民军北伐的根据地，毛贵采取了一系列措施，进行政权建设和发展生产。其主要措施有：第一、政治上，派遣官员建立地方政权组织。同时，为了收揽人才，设“宾兴院”，大量录用愿意为龙凤政权服务的人员，“以姬宗周等分守诸路”；第二、经济上，大兴屯田，发展生产。当时粮食奇缺，为了减轻农民负担和保证军粮供应，毛贵“于莱州立三百六十屯田，每屯相去三十里，造大车百辆，以挽运粮储。官民田十止收二分，冬则陆运，夏则水运。”第三、军事上，置元帅府、管军总管府，管军万户府，加强设防，并在各地修建城池。据记载，平度州城、博兴县城、临朐县城、日照县城等，原皆残破不堪，毛贵组织人力进行重修，各城均高三丈，池宽一丈五六尺。通过上述措施，红巾军牢固地控制了山东地区。
至正十八年（1358年）2月底，毛贵由济南率兵继续北进。
进入河北地区后，首攻南皮，守将董抟霄因镇压农民起义有功，时已被提升为河南行省右丞，他还未来得及上任，便被毛贵北伐军包围于南皮县的魏家庄。困兽犹斗，这个双手沾满红巾军鲜血的家伙，虽已陷于绝境，但依然“拔剑督兵以战”，结果被红巾军乱枪刺死。随后，红巾军攻下清州（今河北青县）、沧州（今河北沧州东南）、河间，据长芦镇。3月，毛贵“水陆并进，首尾相衔”，攻克蓟州（今天津市蓟县），前锋直抵漷州（今北京市通县境内）的枣林，柳林，杀枢密副使达国珍，离大都（今北京）只有一百二十里了。面对长驱北进的红巾军，各州县官员“惊惶四散，毫无斗志”，有的狼狈逃跑，有的龟缩在城里，不敢出战。
元朝中央也一片混乱，有主迁都蒙古草原者，有主“迁都关陕者”，有主顽抗者……元顺帝急诏各地勤王，调兵入卫大都。
北伐形势大好，红巾军本可以乘胜前进，直取大都，但就在这一关键时刻，毛贵却在战略上犯了保守主义的错误，没有直取大都，而采取了“固蒂自全”的方针，结果贻误战机，给敌人提供了调兵遣将的时间。当元朝精兵由河南赶来时，形势便发生了逆转，红巾军在柳林作战失败，中路军又迟迟未到，在力量对比上，农民军处于劣势，毛贵感到力量不支，退回了山东。事后，元朝官僚李士赡心有余悸地说：若红巾军“举全齐之众，乘破们之势，谕拙速之机，捣我无备，鼓噪长驱，则胜败存亡未可知也。”战略上的保守，失去了战机，导致整个战局恶化。
毛贵退回山东，河北州县尽失。不幸事件又接踵而来，至正十九年（1359年）4月，赵君用在淮安为元兵所败后奔依毛贵，毛贵以礼相待，但赵君用为了夺取最高权力，竟用阴谋手段杀害了毛贵。毛贵被杀，使山东红巾军失去了强有力的领导，并导致了红巾军内部的分裂。正在远征辽阳的毛贵部将续继祖听到毛贵—被害的消息后，怒火万丈，7月，从海道回师山东，杀赵君用于益都。从此，赵君用部与毛贵部之间互相仇杀，益都、济南一带，陷于红巾军内部互相攻杀的混乱之中。
山东红巾军的分裂和内部的混战，不仅削弱了自身的力量，而且给元朝统治者提供了进窥山东的机会。至正二十一年（1361年）6月，元顺帝派察罕帖木儿率兵东犯，进攻山东红巾军，很快侵占冠州（今山东冠县）、东昌（今山东聊城）。8月，察罕帖木儿遣其子扩廓帖木儿及部将阎思孝、关保、虎林赤等率精锐五万自东阿（今属山东）南黄河上架浮桥，渡河攻东平，田丰部虹巾军二万人夺桥未成，元军得渡，长清失守，东平被围。察罕帖木儿“以田丰据山东久，军民服之，乃遣书谕以逆顺之理”，劝其投降，田丰见大势已去，竟投降了元朝。田丰降元后，升任山东行省平章，并大受奖赏。此后，田丰为先锋，又招降了驻守棣州的余宝、守东平的王士诚、守东昌的杨诚，“已而沿海登、莱、沂、密等皆降”，随即南陷太安，北陷济阳、章邱，进而包围济南。红巾军坚守济南三个月之久，后因叛徒刘硅降元，济南陷落。至此，山东大部地区为元兵占领，只剩下益都、莒州两座孤城，由毛贵部将陈猱头等坚守着。
至正二十二年（1362年）6月，田丰、王士诚等又杀察罕帖木儿，重新投归红巾军，加强了益都的守卫力量。但是，山东地区的元兵已大量集结，在力量对比上大大超过了红巾军，再加以山东发生蝗灾，粮食供应也十分紧张，这都为守卫益都带来了困难。为了摆脱困境，他们也曾向刘福通求援，但刘福通派出的两支授军在9月和11月都遭到元兵阻击，未能成功。这样，益都红巾军在极困难的条件下坚守两个月后，元兵掘地而入，益都城失守了。田丰、王士诚被剖心处死，陈猱头等二十多位红巾军将领被押送大都杀害。关保也很快攻占莒州。至此，北伐东路军完全失败，山东又落入元兵之手。
（三）中路军的战况
北伐中路军由关先生、破头潘（即潘减）、冯长舅、沙刘二等率领。这支军队原归龙凤政权丞相盛文郁领导，主要在曹（今山东曹县）、濮（今山东鄄城一带）活动。至正十七年（1357年）9月，中路军北伐正式开始，他们越过太行山，进入山西，22日攻占陵川（今属山西），杀县尹张辅，26日攻下高平（今属山西）。闰9月，又占领潞州（今山西长治），指向冀宁路（今山西太原市）。元顺帝令察罕帖木儿率兵东调防守冀宁。红巾军进攻冀宁受阻，乃暂时退兵进入太行山休整。至正十八年（1358年）春，当时毛贵率东路军攻入河北，王士诚、续继祖等自益都出发，攻怀庆路（今河南沁阳），杀总管王德贞；3月，王士诚破晋宁路（今山西临汾市），杀总管杜赛因不花，这些战役牵制了元兵，支援了中路军。中路军这时也再度出击，分兵攻取绛州（今山西新绛）、沁州（今山西沁县）、冀宁、大同（今属山西）等地，进展很快，形势大好。但是，由于毛贵的东路军未能直攻大都而退回山东。这样，云集大都周围的元兵便把矛头集中指向了中路红巾军。5月1日，察罕帖木儿派董克昌侵占冀宁，5月八日，关保败红巾军于高平。6月13日关先生、破头潘等攻陷辽州（今山西左权），虎林赤率兵李夺，关先生向西转移，再次攻克冀宁路。9月，关先生攻保定路，不克，乃西破完州（今河北完县）。中路军由于受到元兵阻击，不能与东路军会师，乃北攻大同、兴和（今河北张北）等地。10月，关先生、破头潘攻下大同后，进兵塞外，12月9日，攻破元上都开平（今内蒙古正蓝旗境内），烧毁其宫殿。上都是元朝皇帝夏天避暑的地方，每年要在这里住半年之久，是元朝北方的政治中心，建有华丽的宫殿。红巾军攻占上都，对蒙古统治者是一个很大的打击。中路红巾军的胜利，鼓舞了草原上处在蒙古贵族统冶下的各族人民，汪古部人民曾发动武装起义，响应红巾军，蒙古贵族赵王马扎罕吓得“微服遁去”。
至正十九年（1359年）正月，红巾军在上都停留7日后继续东进，攻破全宁路（今内蒙古昭乌达盟翁牛特旗），焚元鲁王宫府。13日，关先生、破头潘等又东破元辽阳行省省会所在地辽阳路（今属辽宁），杀懿州路（今辽宁阜新北）总管吕震。辽阳是元朝东北地区的政治中心，红巾军攻占辽阳，震动了东北地区。元左丞相贺太平奏请元顺帝，愿以其子也先忽都为总兵大将军，领兵取辽阳，他以为“关先生、破头潘自晋、冀、西京历上都，军常无留行，其破辽阳必不能守，可以取辽阳，则其子功成。至则关、潘军日治战马，一无退意。也先忽都畏之，缩迹不前，竞溃而归。”腐败的元兵不战自溃。
同年2月22日，关先生、破头潘、沙刘二等红巾军将领致书高丽王，向他指出，红巾军：
“慨念生民久陷于胡，倡义举兵，恢复中原，东逾齐鲁，西出函秦，南过闽广，北抵幽燕，悉皆款附，如饥者之得膏梁，病者之遇药石，今令诸将严戒士卒，母得扰民，民之归化者附之，执迷旅拒者罪之。”明确表示要进军高丽，解救处于蒙元统治下的人民。当时，高丽的统治者恭愍王与蒙古皇室通婚，关系密切，是元朝皇帝的忠实代理人，他们对元末农民起义军极端仇视，并曾派遣军队助元朝镇压张士诚。因此，红巾军进军高丽，也是为了进一步打击元朝统治。红巾军以辽阳为基地，积极进行出兵高丽前的准备工作，同时还派出偏师，攻占广宁（今辽宁北镇），4月1日又攻下金州（今辽宁金县）等地。
11月29日，红巾军前锋三千余人渡过鸭绿江，大败高丽兵。12月八日，平章毛居敬率主力四万多人，“冰渡鸭绿江”，攻占义州（今朝鲜新义州），杀其剐使朱永世等。9日，攻下静州，杀都指挥使金元凤，又破麟州、铁州。28日，红巾军攻占西京（今朝鲜平壤市）。红巾军的胜利进军，使高丽统治者“中外汹惧，京城皆为走计。”但是，这支红巾军是孤军深入，远离了后方，既缺少后备支援，又不熟悉高丽的情况，故难以持久作战，因此，当高丽王调集大兵进行反扑时，这支红巾军便逐渐由优势转为劣势。至正二十年（1360年）正月，红巾军在西京争夺战中失败，撤出西京，退屯龙罔、咸从一带。2月2日，高丽兵攻咸从，为红巾军击退。15日，高丽兵又来争咸从，红巾军杀开城知府辛富及将军李坚。红巾军损失亦重，大将沈剌、黄志善被俘，二万多人牺牲，红巾军退保甑山县，再败于古宣州，数百人战死，红巾军余部三百多人退回鸭绿江以西。3月，红巾军以战船七十多艘曾由海上进攻高丽西北沿海的丰州、凤州、黄州、安州一带，但均未得手。
至正二十一年（1361年）10月20日，红巾军破头潘、沙刘二、关先生等十余万众再渡鸭绿江，攻朔州，11月，攻克抚州、安州，大败高丽兵，杀其上将军李荫、赵天柱，并发布檄文：“将兵百十万而东，其速迎降”，要高丽王尽快投降。高丽王度不能敌，南逃利川，24日红巾军攻占王京（今朝鲜开城）
至正二十二年（1362年）正月，高丽将安佑、李芳实、黄裳、韩方信、李余庆、金得培、安遇庆、李寿龟、崔莹等率兵二十万反攻，17日进抵王京，18日攻城，红巾军力战，沙刘二、关先生战死，城破，破头潘率锁余众北道，渡过鸭绿江，返回辽阳。
高丽兵尾追，4月，红巾军在辽阳战败，破头潘被俘。至正二十三年（1363年）春，中路军余部尚有万人，在左李的率领下，西攻上都，又为孛罗帖木儿所败，损失严重，无力再战，降元。中路军至此失败。
红巾军的三路北伐，前后坚持了六七年之久，最后都失败了。
其所以失败，首先是由于缺乏统一指挥，三支军队各自为战，不能互相配合，这就分散了力量，终于被敌各个击破。其次，三支军队远离后方，千里往返，信息难通，他们长期在外流动作战少除东路军外，都没有建立起根据地，没有后方的支持，这样的战争是难以持久的，要取得胜利也是很困难的。再者，红巾军内部某些将领的自相残杀和叛变投降活动，也大大削弱了红巾军自身的力量，从而促使了失败。例如，赵君用之杀毛贵，续继祖杀赵君用，以及李武、崔德的投降和田丰、王士诚等人的叛服无常，都给农民军带来极大的危害，加速了北伐的失败。
三路北伐虽然失败了，但给蒙元统治者的打击还是沉重的。
红巾军的三路北伐，渡过黄河，东到朝鲜，西到陕、甘、北出长城，在纵横数千里的范围内向元朝统治者展开了殊死搏斗，上都宫殿为红巾军焚毁，大都也受到严重威胁，许多统治据点处在红巾军的包围之中，使元朝统治者惊恐万状，有人竟发出了“国破将如之何？”的哀鸣。可见三路北伐对元朝统治者的打击是何等沉重。