天凤三年，为重新控制西域，王莽派五威将王骏，西域都护李崇率领戊己校尉出讨西域，西域各国表面上送往迎来、端吃捧喝，背地却与焉耆密谋共击王骏。结果可想而知，王骏等人败得一塌糊涂。戊己校尉郭钦还好，没有和他们一起掺和这次惨烈战斗。因为郭钦后来才到焉耆，此时焉耆军队还没来得及回国，郭钦大摇大摆进了城，不论老幼乱杀了一番，然后带兵撤回敦煌，算是一个小胜利吧。为奖励此次胜利，王莽专封郭钦为劋胡子。此次西征，只剩下都护李崇漂泊于西域，收拾残兵败将，保走龟兹。几年后也被西域各国打败，从此西域被匈奴控制而与中原隔绝。
在中原改朝换代的同时，西域的形势也发生了重大的变化。自从王莽所派李崇等人远征西域失败后，西域便开始了与中原的隔绝。汉朝退出了西域后，匈奴势力自然乘虚而入。原本西域是不满王莽降低他们身份以及派往西域的长官“乱收费、乱收税”才起而攻叛的，这下可好，刚走了一个催命阎罗，又来了一个索命太岁。匈奴来了，可谓“青出于蓝而胜于蓝”，苛捐杂税已到了使西域诸国不堪忍受的地步。为了生存，各国顾不得脸面，又纷纷向中原示好，请求保护。当时汉光武帝刘秀刚坐上皇位，天下一团糟，也没有心思理会西域这些琐事，于是也就没有买他们的账。
真是屋漏偏逢连夜雨，船破又遇打头风。让匈奴欺负也就欺负了吧，最不堪忍受的是，此时西域竟孕育出一个强国——莎车。此国与汉朝颇有渊源，其国第一代王叫延，汉元帝时在西汉首都长安长大，从此便结下了不解的中国缘。延热爱中土文化，学习中土典制，时不时地教导自己的儿子，要世世代代侍奉汉朝，不能背叛。所以，西汉末王莽之乱，西域诸国都被匈奴役使，唯有莎车不愿附匈奴，坚决抵抗。谁承想经过中间一代王康，到了王贤时期，励精图治，国力陡然大增，葱岭以东诸国都被纳入贤的势力范围。
这小子不知足，一方面向中原王朝请西域都护印，一方面加紧兼并西域各国。东汉王朝开始以为贤一心向汉，已经把西域都护印赐给了莎车使者，后来在敦煌太守裴遵的劝说下又追了回来。原来莎车想要依靠汉王朝这棵大树扩展自己的势力，号令西域，这回西域都护没要到手，于是加紧了对西域各国的兼并。这下子可吓坏了西域各国，于是又想起了汉朝的好。
建武二十一年（公元45年），车师前国、鄯善、焉耆等十八国各派自己的儿子带着大量珍宝到汉朝侍奉君主，见到光武帝就是一顿痛哭流涕，希望中原可以派都护到西域主持公道。光武帝同上次一样没有采纳这些儿子的意见，并遣放他们回家。这些儿子团又不敢回去，害怕莎车得知汉朝不愿出兵，会更加肆无忌惮，于是留在了敦煌，想糊弄一下莎车。谁知莎车早识破这小把戏，于公元46年又兼并了龟兹。各国更加恐惧，再次请求中原派都护主持公道，光武帝仍不松口，告诉他们自寻生路去吧！各国无奈，车师等国为保国保种再次投入了匈奴的怀抱。
整个光武朝，西域求通于汉，但光武帝迫于国内的形势，并没有派都护，而是韬光养晦以等时机到来再行西征，此乃后世所谓“三绝三通”之第一绝。
不久，匈奴的局势发生了变化，天灾人祸不断，导致赤地千里，哀鸿遍野。匈奴内部发生分裂，南匈奴审时度势归顺了汉朝，北匈奴则继续凭借其铁骑掠寇汉朝边境。至明帝永平年间，北匈奴寇边愈演愈烈，以致河西各地大白天都要把城门关闭，以防匈奴出奇兵。
汉明帝是个有主意的皇帝，眼看北匈奴抄掠不止，于是下定决心“尊武帝故事，击匈奴，通西域”。永平十六年（公元73年），他派遣四路大军出塞，北击匈奴。此役战取伊吾卢，并设官宜禾都尉，在伊吾卢屯田。第二年，即公元74年，又置西域都护，以耿恭为戊校尉驻后王都金蒲城，关宠为己校尉驻前王都柳中。两校尉各领数百人屯田，此便是三绝三通之一通。
此次打通与西域道路出现了一个新的变化，戊己校尉已不在高昌，而是驻在高昌东南二十公里的柳中。因此，此时屯军壁不是高昌而是柳中，高昌已变成由派兵驻守的用以保护屯田壁的斥候垒了，高昌进入了高昌垒时期。
开通西域的成果没能保存几年，明帝便驾崩了。事情也怪，就在明帝去世那年，焉耆、龟兹又出现了反叛，攻击并擒杀了西域都护陈睦。匈奴、车师等围攻戊己校尉，眼看西域要再次被隔绝。建初元年（公元76年），酒泉太守段彭在交河城大破车师大军，总算解了戊己校尉的围。不过章帝深刻认识到西域远离中国，易攻难守，而且保有西域花费的成本太高，害怕为通西域而拖垮朝廷，于是下令把戊己校尉迎回，不再派遣西域都护。建初二年（公元77年），罢伊吾屯田，撤军回国。西域再绝，此三绝三通之二绝。此二绝并不是完全隔绝，章帝在撤走戊己校尉、屯田士卒时，由于于阗的阻挡，军司马班超留在了于阗，而且朝廷还陆续给班超增兵，也算是绝而未绝吧！
汉和帝永元元年（公元89年），大将军窦宪大破匈奴。永元三年（公元91年），班超定西域，驻扎龟兹。汉朝复置戊己校尉，领五百人驻高昌。高昌再次成为保护柳中屯田壁的斥候垒。此三绝三通之二通。
如明帝故事，和帝去世，西域又叛。都护任尚、段禧三天两头被围攻，搞得焦头烂额。永初元年（公元107年），汉安帝充分考虑到西域难守，于是再次迎回都护、长史等西域长官，以及屯田伊吾卢、柳中的吏士。这次弃得那叫一个干净，当之无愧的三绝。
东汉政府虽然撤出西域，但是麻烦却一点没少。自安帝放弃西域，十余年间，北匈奴烧杀抢掠，无恶不作。敦煌太守曹宗恨透了匈奴，向皇上历数匈奴的劣迹，于是安帝派遣索班屯田伊吾以招抚西域小国，效果还不错，车师前王、鄯善王都前来归附。
北匈奴得知车师、鄯善归附汉朝，便派兵攻打车师，击走了车师前王。鄯善见车师前王打了败仗，便向敦煌太守曹宗求救，曹宗向主政的邓太后汇报，但邓太后下令不许出击匈奴，只在敦煌设置了一个西域副校尉以招抚西域各国。
局面到敦煌太守张珰献三计时才有了转机。延光二年（公元123年），张珰上通西域的上中下三计。上计：取车师后国，将匈奴隔绝于西域；中计：屯田柳中，断匈奴南下之路；下计：弃车师前国，迁鄯善入塞，弃西域保河西。同年，尚书陈忠也上书言西域不可弃。一番苦口婆心之后，安帝终于采纳了张珰的中计，派班勇为长史，率领士兵500人屯田柳中。班勇趁势攻破匈奴控制下的车师，后逐渐降服了西域诸国，西域重新打通。此三绝三通之三通。
自光武建武到安帝延光年间，西域三绝三通。这一阶段，汉与匈奴争夺焦点转移到了伊吾，主要是因为伊吾路的开通使伊吾成为了进入西域的门户，但是这并不表示高昌不重要了。要想进入西域首先要通过伊吾不错，但还要经伊吾进入高昌，因此高昌与伊吾同等重要，只不过是因为伊吾路的开通，使伊吾成了战争的最前线而已。
东汉时期的高昌已不是屯田壁了，汉朝在车师的屯田由原先的交河不断东移至高昌，再到柳中，甚至北移到了后部的金蒲。可见车师屯田范围越来越大，为以后向城市、郡县的过渡准备了条件。
汉朝在高昌建壁筑垒，既是为匈奴进入西域设置关卡，破匈奴右臂，又是以高昌为据点，做经营西域的出发点，因此是两汉西域政策的焦点。东汉虽曾与西域三绝三通，但每通必设置军队以保护商贸，因此，丝绸之路的交流繁盛起来，史书称“驰命走驿，不绝于时月，商胡贩客，日款于塞下”，颇有熙熙攘攘，摩肩接踵的感觉，想必坐落于丝绸要道上的据点——高昌也应是一片繁荣的景象吧！