亚历山大在锡瓦绿洲呆了一些时候，他在这里还和当地的一位名叫普萨蒙的哲学家进行了交谈。普萨蒙指出，亚里士多德把人类分成高贵的和低贱的两类，把亚细亚人看作野蛮人和天生的奴隶，是不公正的。亚历山大毫不犹豫地表示他赞同普萨蒙的这一观点。普萨蒙接着进一步指出，既然王权和统治都是神的赐予，那么全人类就都必须服从受命于神的统治，这里并没有民族之分，各民族的神也没有什么不同，只是名称不一而已。亚历山大欣然同意，但他又补充说，神能预见未来，告诉人应该怎样去做，保护天下的好人，因此希腊人和埃及人都受到神的保护。亚历山大这里所显示的思想境界要比他的老师亚里士多德高得多，开阔得多。亚里士多德固执地认为只有希腊人是文明的，而亚历山大却认为埃及人和希腊人一样，他后来还这样总结说，人们应该把所有的好人视为自己的同族，只有坏人才是异族。亚历山大的这种思想和亚里士多德比较起来，简直有天壤之别。他的这种观念，最早可能是受了伊索克拉底的影响。伊索克拉底曾说过：“凡分享我们的文化而非我们同血统的人，均应叫做希腊人。”当然，普萨蒙的话又使他的认识前进了一步。他这时可能已认识到，这种观念可能会成为促进帝国统一的推动力。
亚历山大在锡瓦绿洲了却了心愿后，从另一条近路回到孟斐斯。他对埃及的政务进行了整顿，把全埃及分成两个省，分别任命埃及人多劳斯皮斯和坡提西斯为两省总督，但坡提西斯不愿就任，于是就让多劳斯皮斯统辖全境。总督没有军权，亚历山大任命了手下的两个将领分任孟斐斯和柏路西亚的驻军司令。西部的利比亚总督和东部阿拉伯人居住区的总督则任命了两个希腊人担任。他指示地方官吏用他们惯用的方法管理他们的辖区，也就是说保留他们原有的政治制度和行政管理权力，但有一个条件，就是必须交纳他所要求交的贡赋。他还指派马其顿人普塞斯塔斯和巴拉克拉斯为留驻埃及的陆军大将，坡莱蒙为留埃舰队司令。亚历山大对埃及的特点和实力感到吃惊，认为把全埃及委托给一个人掌握是不稳妥的，因此他把埃及政府分派给许多军官掌握。
二、回师亚洲：追击大流士
1.精心部署：后顾无忧去战斗
从公元前332年年末到公元前331年春，亚历山大在埃及停留了4个多月，时间虽不长，却在埃及做了不少工作。在埃及建立了一套有效的统治机构；到锡瓦绿洲聆听了阿蒙神谕；建立了亚历山大城。波斯在地中海的势力已被彻底清除了，亚历山大的后方稳固了，他现在可以后顾无忧地追击大流士了。
公元前331年春，亚历山大率军离开埃及，从孟斐斯启程，返回腓尼基。到达推罗时，受到了先行到达的海军舰队的欢迎。在这个曾经进行过拼死诛杀的地方，部队进行了休整。亚历山大也许对自己在这里诛杀过甚有点不安，又一次向赫拉克勒斯献祭，并举行体育和文艺竞赛来娱乐士兵和保持高昂的斗志。
亚历山大还在这里接见了雅典来的代表团。雅典代表团请求亚历山大释放原在格拉尼库斯河战役中俘虏的雅典雇佣军。这些雇佣军被俘后一直在马其顿服苦役。雅典人曾在公元前333年春向亚历山大请求过一次，但当时亚历山大考虑到波斯海军正向他发动反击，他不能在这样的关键时刻“减弱希腊各城邦对他的惧怕心理”，因而拒绝了雅典人的请求。但这一次，亚历山大为了对雅典不参加斯巴达的反马其顿活动的行为表示鼓励，答应了雅典人，释放了所有的雅典俘虏。随后，他听说伯罗奔尼撒有一个拥护他的起义正在酝酿中，便派安福特拉斯率领舰队去支持那些对波斯战争的前途有信心且不愿意听从拉斯地蒙人的伯罗奔尼撒人。同时，还命令腓尼基和塞浦路斯合派100艘战船到伯罗奔尼撒去。
不久，亚历山大决定进行财税管理改革。他让科伊拉诺斯掌管腓尼基的税收，菲罗克森那斯负责小亚细亚地区的税务，征收各希腊城邦为“复仇战争”而交纳的贡品。亚历山大之所以设这两个税务官，是因为这些城邦在名义上是自治的，它们并不隶属总督，设这两个官就是为了监督它们的捐税和贡品的交纳。这种管理方法一直继续到公元前330年春希腊军队返回希腊为止。亚历山大还任命哈帕鲁斯重新担任财务总监，负责保管他随身的钱财。哈帕鲁斯是亚历山大少年时的伙伴，腓力当年曾怀疑他和亚历山大的其他一些伙伴挑拨他们父子关系而把这些人放逐了，腓力死后，这些人都受到重用，哈帕鲁斯就被任命为财务总监，但他后来却开了小差，回来后，亚历山大不仅没有处罚他，反而又委以重任，可见亚历山大对他的这些少年时伙伴的信任和重视。
作了这些安排后，公元前331年夏，亚历山大本人率大军经大马士革和阿勒颇，向幼发拉底河进发，到达幼发拉底河上游的萨普萨斯时，与正在这条河东岸架桥的帕米尼欧的部队会合了。本来大流士派了原叙利亚总督马扎亚斯率领3000名骑兵（其中有2000人是希腊雇佣兵）在这里守卫，但马扎亚斯在伊苏斯被亚历山大打怕了，听说亚历山大率领大军即将到来，便率军向东撤退了。亚历山大因此很顺利地架好了桥，渡过了河。
过河后，本可直接进军巴比伦，但他听说大流士正纠集了一支大部队在底格里斯河等着和他决战，这正合他心愿，他就是要找大流士决战，因此他没有去巴比伦，而是立即率军穿越美索不达米亚，赶往底格里斯河。但到达底格里斯河时，却既没发现大流士的踪影，也没发现他留下的守卫部队。部队过河后，亚历山大下令停止前进，稍作休息。这一天是公元前331年9月21日，晚上出现了月全食。在古代，这种天文现象往往会引起部队情绪的惶恐，其实亚历山大本人也十分相信预兆。为了消除部下的疑虑和祈求神灵保佑，亚历山大向月亮、太阳和大地献祭。他的占卜师阿里斯坦德宣称，这次月食对马其顿部队和亚历山大有利，大战即将在本月内发生，所献的牺牲预示亚历山大将获胜。
过河后的第4天，侦察兵报告说，平原上发现敌人的骑兵，但人数不详。亚历山大立即令部队以战斗队形前进。随后，侦察兵又飞马来报告说，他们估计敌人的骑兵不超过1000人。亚历山大随即率领皇家卫队、一个步兵中队和侦察兵快速前进，而让其余部队随后跟上。但波斯骑兵一发现亚历山大亲自率领部队攻过来，掉头就跑。大部分波斯骑兵都跑脱了，但也有一些被追上杀死，一些成了亚历山大的俘虏。亚历山大从俘虏口中得知，大流士的大部队在离这里不远的高加米拉村。
大流士在求和不成后，便一直在努力聚集军队，准备和亚历山大进行一次新的决战。从战略思想来说，大流士这种想通过战场上的兵对兵、将对将的大规模战斗来打败亚历山大的想法是极端错误的。伊苏斯已证明，在战场上，大流士不是亚历山大的对手。大流士唯一的取胜之道，就是在这场战争开始时，采取希腊雇佣军统帅迈农所建议的坚壁清野政策，不与敌人进行阵地战，这样，由于亚历山大在敌区作战，战线太长，给养就会发生困难，就会陷入敌区大海中而疲于奔命。这是亚历山大最害怕的。可惜大流士和波斯将领的盲目自大和傲气使他们不愿也不屑这样做，他们宁愿对阵一决高下。
大流士为这一仗作了充分的准备，但是，正如有人所指出的，其实最必要的准备是把大流士本人调离指挥岗位。大流士召集了尽量多的兵力，到底有多少，现在已无从知道，有人说有步兵100万、骑兵4万，这显然是夸大其词，估计波斯的兵力可能是8万左右，这个数字已大大超过亚历山大所能投入战斗的兵力了。大流士准备了新的武器来对付亚历山大的方阵兵：装有大弯刀的200辆战车，还有一种马其顿人没见过的“武器”——15头战象。他那精良的骑兵被用短矛武装起来，因为以往的战斗已证明标枪用起来不灵便。大流士吸取了伊苏斯战役的教训，选择了一个开阔的平原做战场，为了便于战车和骑兵驰骋，把不平的地方都铲平了。
亚历山大从俘虏口中得知大流士的上述情况后，没有立即率队去攻击大流士，而是让部队在原地停下来，好好地休息了4天。然后，他把辎重牲口和非战斗人员留下，自己带领作战部队开赴战场，战士除武器外，什么都不带。部队以战斗队形前进，到可以看见敌人的距离时，他下令方阵停止前进，而把将领召集到一起，商讨下一步行动。多数人主张立即进攻，帕米尼欧则建议暂时就地扎营，对战场和敌人的部署作一次全面的周密的侦察。亚历山大采纳了帕米尼欧的意见，让部队按战斗序列部署就地扎营。亚历山大自己则亲自率领侦察兵对未来的战场作了细致的侦察，回来后，又召集将领作了简单但却富有煽动力的战前动员，指出即将开始的战斗，是一次解决整个亚洲主权问题的战斗，因此每个人都要在战斗中显示英雄本色，要大家回去鼓励自己的部下。将领们受到很大的鼓舞，纷纷表示决心。会后，他下令部队吃饭休息。但这时老将帕米尼欧却建议亚历山大趁黑夜偷袭敌军，理由是，夜间攻击更加出敌不意，易于引起敌人更大的惊慌，造成更大的混乱。亚历山大对这一建议不以为然，他回答说，偷来的胜利是不光彩的，他要正大光明地去夺取胜利。其实他是考虑到，夜间偷袭虽容易造成敌方的混乱，但也容易引起己方的混乱，不确定因素太多，他不愿冒这个险。这显示出亚历山大既勇敢而又谨慎的性格，他是不打无把握的仗的。说完他就上床睡觉去了。
和亚历山大一方的从容镇定、对胜利充满信心相反，大流士一方却显得惊慌不安、精神紧张，大流士害怕亚历山大夜间突然袭击，让战士全副武装、枕戈待旦。
两军还没交锋，胜利的天平已倒向亚历山大一边了。
2.高加米拉战役：两大帝国终极之战
第二天，公元前331年10月1日，清晨，士兵们已在吃早饭，而他们的统帅亚历山大却仍高卧未起。大战在即，形势紧急，帕米尼欧只好走进亚历山大的大帐将他唤醒，责问他为什么像打了大胜仗似的睡大觉，而不像马上就要打一次最大的仗。亚历山大没有回答帕米尼欧的责问，反而笑着问他是不是没有意识到他们已经胜利在握了。确实，亚历山大已把一切都筹划好了，他已成竹在胸了，因此他才能放心睡觉。说完他走出营帐，作战前的最后调度。
亚历山大投入的兵力有骑兵7000、步兵4万。考虑到敌人的兵力人数大大超过己方和200辆带弯刀的战车，亚历山大将整个部队收缩为方形阵地。方阵居于中央，右翼是最精锐的骑兵——亚历山大的亲兵马队，由亚历山大亲自指挥，骑兵的左侧有步卫兵压阵。左翼由帕米尼欧负责，有精锐的提沙里骑兵和希腊盟军的骑兵。为了对付敌方战车，亚历山大将掷石兵、弓箭手、标枪手摆在方阵之前。由于敌人人多，自己一方一定会遭到围攻，因此主阵线一定要比通常的短，为此，亚历山大在每一翼的后面又另派驻一支兵力，如果波斯人从那边攻来，这支兵力就出击波斯军的侧翼。方形阵地的第四边由雇佣兵组成，位于方阵之后。波斯人如果从后面攻击，就由他们迎战。亚历山大的布置是周密的，最重要的是亚历山大的布兵排阵是建立在知己知彼的基础上的。
波斯方面，大流士仍和过去一样，在阵中央，他高高立于战车上，作为最高统帅，俯视着整个战场。在他的周围有国王亲属组成的近卫步兵和近卫骑兵，有2000名希腊雇佣兵，还有印度和卡里亚的骑兵和米底亚的弓箭手。在他们前面有50辆战车和15头战象，后面是亚洲各民族的骑兵。左翼有1000名巴克特里亚骑兵和1000名身着锁子甲的萨卡骑兵，还有一些带弯刀的战车，指挥官是非常英勇的巴克特里亚总督比修斯。右翼的指挥官是波斯人马扎亚斯，他这一翼有帕提亚人和米提亚人，有装有大弯刀的战车，有亚美尼亚和卡帕多西亚的骑兵。大流士的主力是骑兵和战车，他取胜的希望就寄托在骑兵和战车上。
一切准备就绪后，亚历山大跨上战马，举起右手，抬头向天，祈祷诸神给马其顿人和希腊人以庇护和力量。他的占卜师阿里斯坦德用手指点着在亚历山大头顶上飞翔的一只雄鹰，这只雄鹰立即在众人的注视下向敌阵飞去。这情景使群情激动，勇气倍增。
亚历山大率领全军向右逼进，使他的右翼面对波斯军的左翼。大流士的军队采取了相应的行动，使他的左翼伸展到亚历山大右翼之外，形成包抄之势。波斯军中还出动了一队骑兵，拦截亚历山大军队的去路，但被马其顿军队冲散了。亚历山大率领军队继续向右前方逼进，越过波斯军的阵地。大流士随即令他的左翼前沿部队包抄亚历山大的右翼，阻止它继续向右延伸，进入高低不平的丘陵地带。如果亚历山大的军队进入丘陵地带，他的战车就发挥不了作用。亚历山大洞悉大流士的意图，立即令希腊雇佣骑兵向他们冲击，逼得他们逐渐后退。但比修斯又从其左翼调来一队骑兵，依仗其人多势众把马其顿军队赶了回去。马其顿则又出动几个骑兵中队冲向波斯骑兵，双方形成混战局面。