攻占了边境要塞后，亚历山大计划在药杀水河边修建一座城，这座计划中的城市仍以他自己的名字命名，称为“边区亚历山大”。他认为这里的战事已毕，便召集巴克特里亚和粟特地区的部落酋长到巴克特拉城开联席会议，粟特人的首领斯皮塔米尼斯不仅没奉命来开会，反而召集本地区的牧民，公开起义，参加者有3万人之多。起义者对留驻各城镇的马其顿军队发动了突然袭击，攻下了这些城镇，杀死了全部驻军。
亚历山大得知这一消息后，十分吃惊，如果不及时进行镇压，让起义者和西徐亚人会合，再攻击他们就非常困难了。因此他立即回师北上，去镇压那里的造反者，夺回被他们占领的城镇。
当时，造反者集中在边境的7个城镇要塞中，为了抵抗亚历山大的军队攻城，他们加强了城防工事。不过，亚历山大有丰富的攻城经验，这些边境小城是抵挡不住的。他令人事先就制造了许多云梯，他攻打的第一个城镇叫迦扎。同时他令克拉特拉斯带领一部分军队去攻打那个叫西罗波利斯的最大城市，以免这里的敌人去支援其他被攻的城市。他亲临迦扎指挥攻城，令部下向一座不是很高的土墙攻击，同时把梯子在四周靠城根儿放好。攻击令一发，步兵开始攻城，标枪手、弓箭手和投石器一起向城上守军发射箭石，各种投射物如倾盆大雨般地落到城墙上，顷刻间，城墙上就无一人把守。于是城墙根儿前的梯子都竖立起来了，攻城部队立即爬梯上城，迦扎城就这样攻下了。随之而来的是一场大屠杀，亚历山大下令把敌人斩尽杀绝，把妇女、小孩和全部缴获都带走。然后亚历山大又立即率兵去攻打第二座城，如同第一座城一样，这第二座城也很快用同样的方法攻下了。对俘虏也如法处理。接着又兵进第三座城，第二天，也是一举攻下。
亚历山大在攻占一个又一个城镇的同时，还派骑兵到另外两城去，监视城里的敌人，防止他们逃跑。因为，他估计他们在听到附近城市被占领时，会赶在他到来前逃跑。事实正如他所料，那两个还没被攻占的城市守军，看到前面城市起了大火，听了几个从被攻占城市里逃出来的人所叙述的他们城市的惨祸，便决定尽快弃城逃跑，但一出城，立即陷入亚历山大派来的骑兵包围圈，大部分被杀死。就这样，亚历山大两天就连下五城。对被攻占的城市，亚历山大采取了极端残酷的斩尽杀绝的政策，幸存者也全都被贬为奴隶。
攻下五城后，亚历山大率军向最大的城市西罗波利斯前进。这座城是居鲁士建的，城墙比其他城市高，城里的军队人数也最多。克拉特拉斯为防备城里的部队出来支援其他城市，已经在城的四周挖了一道沟，修了一条栅栏。亚历山大来后，本准备用礌石器轰击城墙的一边，轰开缺口，再从缺口冲进去，但后来亚历山大发现有一条引水渠从城墙下通过，当时正是冬天枯水季节，水渠里没多少水，士兵可通过水渠钻入城内。于是，亚历山大一面令部队全力攻城，吸引敌人注意力，一面自己亲自带头从渠道钻进城里去。进去后，立即从里边把城墙的几个门打开了，把其余的部队接应进城。粟特兵一见他们的城市已落入敌手，立即掉头向亚历山大和他率领的部队发动猛烈的进攻。激战中，亚历山大被一块石头砸在脑袋和脖子上，克拉特拉斯也中了一箭，其他将领负伤的也不少，但最终马其顿人还是把该城攻占了。据说，守城的有1.5万人，被打死的有8000人，其余的都躲到要塞里，亚历山大在要塞外扎营围困，敌人坚持了一天，终因缺水而投降了。
第七座城没费多大劲就攻下了，城内的敌人被通通杀光。亚历山大就这样血洗了边境这七座城镇。这是亚历山大对拒不投降者、对反叛者的一贯做法，在底比斯、在推罗，我们都看到同样的惨剧。
2.西徐亚人：马背上的强大民族
这时，北方大草原上的西徐亚人的一支部队开抵药杀水河畔，想趁粟特人反叛亚历山大之机，联合粟特人，攻打亚历山大。
西徐亚人也称斯基泰人，公元前9世纪，活动在阿尔泰山以东地区。周宣王（公元前827～前781年在位）时期，对猃狁（匈奴）用兵，迫使他们向阿姆河流域地区退却，并赶跑了那里的马萨格泰人。马萨格泰人西迁进入了西徐亚人地区，又迫使西徐亚人西迁，引发了一场民族大迁徙。西徐亚人是出色的牧民、优秀的骑士，后来，他们在西波斯地区到哈里滋斯河（克孜勒河）流域一带建立了一个王国。强大时曾侵入叙利亚，其势力范围一度达到埃及边境，后虽被赶出安纳托利亚，却仍然控制着俄国南方大部分地区和伊朗北部边境地带。在咸海地区居住的西徐亚人则和达哈人混居而同化，成为安息人。另外还有一些单独活动的西徐亚人部落，他们活动在匈牙利和东普鲁士一带。
在强大的西徐亚人陈兵境外的同时，又有消息传来，说斯皮塔米尼斯已率部包围了留守马拉坎达的部队。当时亚历山大并没有十分重视斯皮塔米尼斯的这一行动，只派了一支由近卫骑兵和1500名雇佣兵组成的队伍，由翻译官发拉科斯和3名军官率领，前去救援马拉坎达的驻军。而他自己则忙于他所计划的新城建设，他用了20天的时间修筑了城墙，同时对该城的未来居民也作了安排：任何愿意在这里定居的希腊雇佣兵，附近各部族中曾参加修建新住宅区的人以及马其顿部队里一切不适于服现役的人，都可在城内定居。和他建立其他城市一样，他要把这座城市建成一座移民城市，一个军事要塞，一个传播希腊文化的中心。他还在这里向神献祭并举行了骑术和体育比赛。
这时，陈兵药杀水河北岸的西徐亚人不断地向南岸的马其顿人挑衅，向河对岸射箭（这一段河道不宽），大声冷嘲热讽，侮辱亚历山大，说什么亚历山大不敢动西徐亚人，如果他敢动一下，他就会知道西徐亚人和亚洲蛮子有什么不同。这是激将法，想激怒亚历山大，让他过河到他们熟悉的地方和他们作战。亚历山大也的确被激怒了，不过他主要还是想好好教训一下西徐亚人，使他们不敢侵犯边境。因此他决定渡河攻打西徐亚人，并下令部队准备渡河的皮筏子。但在他献牲问卜时，却显示了不吉的兆头。一直深信神灵的亚历山大只好暂时放弃了渡河攻击西徐亚人的念头。但西徐亚人仍不断进行挑衅，亚历山大忍无可忍，决定不管吉凶如何，都要渡河。当他再次就渡河问题献牲问卜时，他的占卜师阿里斯坦德告诉他，兆头还是危险。亚历山大回答说，他已经征服了整个亚洲（当时欧洲人所知道的亚洲），在这个时候，他宁愿冒天下最大的危险，也不当西徐亚人的笑柄。阿里斯坦德是亚历山大非常信任的首席占卜师，他这次显然是有意阻止亚历山大渡河，这也可能是马其顿贵族的愿望，因为他们不愿再卷入和强大的西徐亚人无把握的战争中去，而且西徐亚人的地区非常荒凉，毫无吸引力。
在亚历山大的命令下，马其顿士兵在3天内就造了几千只皮筏。亚历山大率领部队来到河边，摆好阵势，见对岸敌人沿河驰骋，立即令投石手用石弩向西徐亚人发射石弹。石弹如雨点落到对岸的西徐亚人头上或身上，非死即伤，这使他们惊惶万状，没有想到石弹能打这么远，有这样大的威力，甚至有一枚石弹还穿透了一个人的盾牌，又穿过护身甲，把他从马上打下来。于是他们开始从河岸往后退。亚历山大见敌人秩序开始紊乱，立即下令吹进军号，亲自率领部队强渡，首先登岸的是弓箭手和投石兵，他们登岸后立即向西徐亚人射箭投石，阻止他们靠近，掩护骑兵和步兵渡河。全军登岸后，一场奇特的马其顿人从未打过的大战开始了。亚历山大首先派一部分部队进攻，而西徐亚人却采取沙漠战的战术，围绕包抄，飘忽不定，杀一阵不见了，一下子又钻出来了。这是西方世界从未听说过的战术，后来被称为“帕提亚战术”，不可一世的罗马军团也在这种战术面前一筹莫展，溃不成军。
不过，亚历山大很快就把弓箭手、骑兵和其他轻装部队组成一支突击部队，亲自率领追击西徐亚人。靠近敌军时，一部分骑兵向敌人冲击，而亚历山大则率领其余骑兵成纵队向敌扑去，使敌人无法迂回包抄。西徐亚人伤亡惨重，开始溃逃。亚历山大率兵猛追，但没追多久就被迫停了下来，因为天气炎热，干渴难忍，亚历山大在追击途中喝了不干净的水而腹泻不止。亚历山大病倒了，他的部下不得不把他抬回营地。这正好应验了阿里斯坦德的预言。
不久，西徐亚国王派来了一个使团来见亚历山大，对已经发生的事表示遗憾，并申明这件事不是西徐亚国家的行动，而只是一些强盗干的，但国王本人还是愿意承担责任，他将按亚历山大的要求办。亚历山大考虑到西徐亚人的确不好对付，打下去并没有一定获胜的把握，而且现在也不是追击西徐亚人的时候，便趁机下台，表示了对西徐亚国王的信任，不再追击。
3.全军覆没：出征以来的首次失败
在亚历山大与西徐亚人大战时，马拉坎达要塞的马其顿驻军对围城的斯皮塔米尼斯进行了一次成功的反击，打退了敌人主力。随后，斯皮塔米尼斯听说亚历山大派来的援兵快到时，立即解围，佯装撤退。发拉科斯和同来的军官求胜心切，见敌人撤退，不辨真假，就率部在后紧追不舍，一路还漫不经心地对西徐亚牧民发动攻击。斯皮塔米尼斯乘机把600名西徐亚骑手吸引到他的队伍中。有了西徐亚人的加入，胆子更壮了，他摆好阵势，等待马其顿追兵的到来。马其顿部队来了，他们就围绕马其顿的步兵方阵兜圈子，不停猛射排箭，发拉科斯率部向他们冲击时，他们又轻易地避开。他们的马匹精力充沛，跑得快，而马其顿部队的马匹则因长途跋涉，又缺少草料，早已疲惫不堪。
在西徐亚人和粟特人连续不断的猛冲猛打下，马其顿人既无法守住阵地，又无法撤退，大批士兵中箭，或死或伤。发拉科斯于是把部队撤退到波利提米塔斯河河边的山谷中，想靠这里茂密的树木躲避敌人的箭矢。但在敌人骑兵的追击下，马其顿军慌忙渡河，结果遭到敌人痛击，有的被乱箭射死，有的被拖入水中。马其顿军走投无路，没死的都躲到河心的一个小岛上，被敌军围住，也全都死在箭下。据说，发拉科斯在危急时，曾以自己不熟悉军事为由，要其他军官接掌指挥权，但其他军官都不接受。因为他们觉得这超出了亚历山大的指示范围，同时也怕承担责任。结果在互相推让、无人负责的一片混乱中全军覆没。逃得性命的骑兵只有不到40人，步兵有300人左右。
一支马其顿部队全军覆没，这在亚历山大率兵出征以来还是第一次，消息传开，一定会大大挫伤将士的士气，因此，亚历山大得知这一噩耗后，立即封锁了消息，严禁生还者泄露真相，违者处死。同时，他下决心为死难者复仇，立即率兵朝马拉坎达疾进。这时斯皮塔米尼斯又率部包围了守卫要塞的部队，但在得知亚历山大正率兵逼近时，他未等亚历山大到来就率兵逃跑了。亚历山大以每天平均45英里的速度前进，在第4天赶到马拉坎达，紧追逃跑的斯皮塔米尼斯，追到那支马其顿部队被歼灭的地方，埋葬了死者，然后再继续追击，一直追到沙漠的边缘。为了让反叛者同样尝尝战争的残酷，他回兵把整个地区都彻底破坏了，把逃入堡垒内躲着的部族土著都杀了。
但是，波斯东北部的战争并没结束，这里似乎所有的人都对马其顿人心怀敌意，斯皮塔米尼斯又一次逃脱了，不知什么时候在什么地方他又会突然出现，进行偷袭，高山、草原和沙漠给他们提供这种打了就跑的条件。亚历山大第一次陷入了游击战的泥潭中，过去那种长驱直入、势如破竹的情况，那种敌人闻风披靡不战而降的场景不见了，现在每一城镇都要反复争夺，每一要塞都要精兵把守。公元前329年冬，亚历山大不得不把部队撤到巴克特里亚休整和过冬。
在巴克特里亚，亚历山大接见了西徐亚的使团，西徐亚老国王死了，新王刚继位。新国王让使团带来许多礼物，并向亚历山大表示，西徐亚人愿意服从他的领导。为了加强两国的友谊和同盟，他们的国王还希望把他的女儿嫁给亚历山大。如果亚历山大不愿意，他就希望把西徐亚各地的总督和其他要人的女儿嫁给亚历山大最信任的追随者。这一不同民族联姻的建议后来亚历山大真的采纳了，不过不是和西徐亚女子，而是和波斯姑娘。西徐亚国王还说，如果亚历山大要召见他，他愿意来聆听亚历山大的指示。亚历山大向使团表达了他和西徐亚友好的愿望，但说他暂时还不需要用联姻的办法和西徐亚结盟。
亚历山大还接见了科拉西尼亚的国王发拉斯马尼斯。发拉斯马尼斯说他们住在科其亚和阿马宗女人国的边界上，如果亚历山大想远征科其亚和阿马宗的话，他愿意当向导，并为远征军提供一切供应。亚历山大向发拉斯马尼斯表示了谢意，并和他友好结盟。亚历山大还告诉他，他现在考虑的是印度，因为征服了印度，就等于把全亚洲都掌握在手，在他成为亚洲霸主后，他就要回到希腊去，然后统率全部兵力远征黑海一带，那时再请发拉斯马尼斯实现他现在的诺言。亚历山大这些话是他第一次公开发表他的远征计划，透露出了他的最终目的，就是要征服整个世界。当然，亚历山大的世界是当时欧洲人所知的世界。