公元前323年，亚历山大在筹备他新的远征计划时突然去世。由于帝国刚刚建立，统治体制尚不完备，且亚历山大年富力强，根本没有考虑过继承人的问题，以致他死后留下的权力真空无人能够填补，亚历山大帝国也随着他个人的消亡而顷刻崩塌。
一、特立独行：奇怪的帝国统治
1.中央：流动不稳
亚历山大帝国是个奇怪而又特殊的国家。它没有一个确定的疆域，它的国土在不断地膨胀扩大，按照亚历山大的设想，世界有多大，他的帝国也应有多大。它也没有一个真正的中央政府，亚历山大远征印度期间，波斯地区就没有一个统一的领导，以致各地的总督能自行其是、胡作非为，因为亚历山大没留下任何总管或“首相”之类的官员来负责监视总督或处罚他们的错误或恶行。一切都由亚历山大本人作主，他只用一小部分人来处理政事，而这些人却大都没有职衔，只有少数几个人有，而又名不副实。如希腊人、卡尔迪亚的攸米尼斯任国务大臣，亚历山大最好的朋友赫斐斯申挂有阿契美尼德王朝的千户长的头衔，哈帕鲁斯负责财政。但是，这些职务本身并没有明确的任务，常常与亚历山大不时交给他们的任务毫不相干。亚历山大喜欢将一些临时任务交给他的贴身侍卫，交给十来个最效忠于他的人。亚历山大决定一切，亚历山大到哪里，帝国的中央政府也就在哪里。亚历山大马不停蹄地转战各地，帝国的中央政府也就在各地流动。亚历山大在哪里，帝国的地方大员就要到哪里去谒见，去汇报工作。帝国多年来就只有这样一个流动的中央。这个流动的中央也不是真正意义的政府，因为它主要是个军事统帅部。它也没有真正意义上的首都，因为，一般地说，首都应是国家的政治中心，而亚历山大帝国的政治中心是随着亚历山大流动的，首都并不能起政治中心的作用。
2.地方：各自为政
亚历山大帝国的地方统治，除希腊外，基本上承袭了波斯阿契美尼德王朝时的那一套，继续维持广泛的地方自治。简单地说，整个帝国可分成由国王的总督直接管理的地区和“间接统治”地区。亚历山大帝国在公元前325年大约有20个省，省的设置大都是沿袭波斯王朝的，各省的边界，除个别例外，几乎没有什么变化。可能是为了削减省的权力，亚历山大把那些地域较广的省分成几个小省，如叙利亚省就是从腓尼基省分出来的。省的总督开始都委任希腊人或马其顿人，但自公元前331年10月亚历山大委任一个归顺的波斯贵族马扎亚斯为一个新征服的省（巴比伦尼亚省）的总督后，亚历山大就陆续任命了许多原统治阶层的人物为各省的长官。从公元前331年到公元前327年间，帝国征服和组建了12个省，只有一个省的总督是马其顿人，其他各省的总督开始时都是伊朗人。
亚历山大任命地方长官的原则是看是否忠于他，而不是看是否是马其顿或希腊人。他的另一个原则是看是否有利于统治。符合这样两个条件，希腊人、马其顿人可当总督，波斯人、埃及人和印度人也可当。他要有效地成功地控制他那庞大的由多民族组成的帝国，就不能只用希腊人和马其顿人。亚历山大是个实用主义者，用波斯人管理波斯，埃及人管理埃及，印度人管理印度，显然比用异族人管理更有效。他还常让投诚过来的波斯帝国原来的地方总督担任原职，这样更可保持管理的延续性。当然，任命这样的人当总督的前提，是他们在忠诚方面没有问题，有的长期跟随亚历山大征战，有的在腓力二世时就曾投靠过马其顿，有的和亚历山大有亲密的关系，如他妻子罗克珊娜的父亲欧克西亚提斯。亚历山大是不会把地方大权交给一个他不摸底的人的。
一般地说，总督并不掌握一省的全部权力，在埃及和东部几个由伊朗人担任总督的省份中，总督没有军权，所有的军事职务均由马其顿人担任，每个省都有一名马其顿统领，担任占领军的指挥官，主要的要塞和国库的指挥官也由马其顿人担任。总督的主要任务是征收各种省内税。西部各省的总督和埃及与东部各省不同，他们一般都有军权，这是因为这里的人民并没有完全屈服，他们常造反，亚历山大正是考虑到这点，才让总督有军权，好带兵去镇压造反者。
由于亚历山大帝国实际上没有一套完善的中央管理机构，一切都由亚历山大决定，一切都听命于亚历山大，而亚历山大常年征战在外，而且主要精力在军事方面，有时就放松了对政务的管理，特别在远征印度期间，一些省的总督和将领因亚历山大不在而任意胡为、玩忽职守、侵吞公款、敲诈勒索，地方的管理陷于无序状态，以至于亚历山大返回后不得不进行整顿。
除总督管理地区外，帝国还有一部分地区是由帝国间接统治的。这些地区并不受帝国政府的直接控制，它们在事实上或法律上保持了独立或自治，或是亚历山大听任它们实行阿契美尼德王朝特许和承认过的法规，或是征战时的措施不足，使各省的控制形同虚设。
有一些省只是名义上的，实际上并没有被亚历山大征服。卡帕多西亚省和亚美尼亚就是这样的。前者于公元前333年在亚历山大进军途中被征服，被派去了一名总督，而这个总督不久就死了，它也在公元前332年摆脱了马其顿的统治。而亚美尼亚，亚历山大只是在公元前331年派去了一名总督。这个总督根本就没有权，因为阿契美尼德王朝的总督还一直在那里。
有一些地区只是名义上属于某个省，实际上却仍由原来的首领统治，它们实际上是独立的。如帕夫拉戈尼亚，他们唯一的义务是应征召集军队；比提尼亚为保持自己的独立多次打退总督的军事进攻；小亚细亚南部有一些小城镇也千方百计争取或保持自己的独立；而在安纳托利亚的大部分地区，总督毫无权威。
还有一些根本不属总督管辖的地区，它们实际上并不属于帝国，如锡普尔和昔兰尼加。锡普尔保持着自己的城邦和君主，昔兰尼加和亚历山大有联盟关系。公元前331年亚历山大前往锡瓦绿洲时，昔兰尼加曾派大使随同前往。这两地后来在公元前323～前321年划分省份时，都没有划进去。在腓尼基，除西顿外，各城邦也都保持各自的君主和机构，不过，它们必须上缴捐税，提供部队。它们的处境和小亚细亚的希腊城邦有点相似。
印度的情况比较复杂，亚历山大的统治方式在这里充分显示了其多样性。随着征战的进展，印度先后被分为三个省：公元前327年的上印度河省、公元前326年的中印度河省和下一年的下印度河省。但每个省内却又还有许多保持独立的小王公。太克西利斯的情况就很特殊，他的小城邦曾一度划归中印度河省，公元前324年总督菲利普死后，他接任总督，有城邦君主和总督的双重身份，不过军权却由一个马其顿人掌握。克什米尔的阿比萨瑞斯的王国和波鲁斯的王国则不属于任何省。阿比萨瑞斯要向上印度省的总督缴纳捐税，而波鲁斯在自己的王国内扮演亚历山大个人代表的角色，是个未挂名的总督。
亚历山大之所以在某些地方实行间接统治，交给原来的执政者和首领管理，是因为这样做比硬派马其顿人要好得多。实际上这也是亚历山大拉拢被征服地区上层人士的一种手段，取得他们的支持，对于稳定帝国的统治是十分重要的。
希腊诸城邦既不同于帝国的省区，也不同于那些间接统治地区，是帝国的一个特殊部分。理论上说，希腊诸城邦和亚历山大是盟约的关系，各城邦是马其顿的盟邦，保持着一定的自由和独立。但各城邦要为亚历山大提供军队，缴纳贡税，马其顿在希腊驻军，对那些不驯服的城邦可用武力制服。亚历山大还常用诏书干涉城邦的内部事务，把他个人的意图强加于各城邦。科林斯同盟只是亚历山大的传声筒，只能按照他的利益行事。如公元前332年亚历山大下诏扭转希俄斯的局势，希俄斯岛曾在公元前333年被波斯人夺回，后一直操纵在寡头政治执政者手中，亚历山大下诏由科林斯同盟长老会议按照同盟章程审判了这些政治寡头。又如，公元前331年安提柯战胜了斯巴达的阿基斯三世后，让同盟决定如何处置斯巴达，长老会议作出决定后，立即向亚历山大作了汇报。没有亚历山大的同意，同盟是不能做任何事的。各城邦通行的法令都是参照亚历山大的诏书制定的，亚历山大的诏书就是法律，对于各城邦的立法机构具有约束力。
3.军队：维持统治的重要一环
亚历山大帝国是个军事帝国，不仅它不断扩大的领土依靠军事征服，帝国的统治和管理也依靠军队。帝国的军队除跟随亚历山大去远征，去征服新的地区外，还要负责维持地方秩序。各省都有一支由马其顿士兵和希腊雇佣军组成的驻防部队。直到公元前325年，亚历山大出于谨慎，下令解散了由各省总督自行征召的希腊雇佣军。这些驻防部队，一部分驻扎在各省首府的军营中或孤立的要塞中，一部分驻扎在希腊城邦中。他们已不只是作战的军队，也是维持治安的警察。有些驻防军还要负责保卫各战略要道的畅通。
亚历山大为了进行有效的统治，不仅任命一些亚洲民族的上层人物为各级地方行政官员，而且招募大量亚洲青年参加他的军队。招募亚洲人参加他的军队，当然，主要目的还是军事性的，补充他兵源的不足，如，他招募伊朗人组建了一支步弓箭手部队和一支马弓箭手部队，这两支部队在印度的战争中就发挥了很大的作用。他还把亚洲人编入他的辅助部队。但招募亚洲人参加他的军队也有政治目的，其一，这样一来，或多或少可以掩盖一下他的军队是一支纯粹的侵略军的本质；其二，大量亚洲人在他的军中，在一定程度上，可以起人质作用；其三，这和亚历山大要建立一个统一的世界帝国的目的是一致的，或者说，这是他建立他的世界帝国的措施之一。在出征印度前，亚历山大决定在东部各省招募3万伊朗青年，他要求这些青年不只是学习军事，还要他们学习希腊语，接受马其顿式的训练，显然，他是要让他们接受希腊、马其顿文化，这和他后来让他的部下娶亚洲女子为妻的目的是一样的，他要使东西民族融合，要用希腊、马其顿文化来改造亚洲人。
4.亚历山大城：对人类的巨大贡献
亚历山大在远征的同时，建立了许多以他的名字命名的城市。这是一项颇为人称道的事，虽不如他的军事征服那样辉煌，却也在历史上留下了深深的痕迹。按照普鲁塔克的记载，亚历山大一共建立了70座亚历山大城。这个数字显然夸大了，可能把一些军队驻地和一些军事移民区也当成城镇了。亚历山大到底建立了多少亚历山大城，现在我们已无法得到一个准确的数字了。但距70这个数字可能也不会太远。这确是亚历山大在军事成就之外的另一项杰出成就。
这些亚历山大城除埃及的外，基本上都在底格里斯河以东。大部分这样的城市的建立是为了保证马其顿能对该地区进行有效的统治或管理，因为建立城市既可实行军事移民，又可使人口的居住集中。一般都认为，这些城镇有三项功能：军事防卫、使游牧部族定居下来和经济管理。从长远的观点看，一些城镇的确起了这样的作用，有的后来还成了重要的工商业中心。但亚历山大的最初目的，和他毁灭一些城市一样，是军事性的。例如，公元前330年，亚历山大先后在阿富汗高原地区建立了四座城镇：亚历山大—赫拉特城、德兰吉亚的亚历山大城、阿拉霍西亚的亚历山大城和高加索的亚历山大城，其目的显然是为了控制这一地区，保持交通要道的畅通，为远征印度作准备。特别是高加索的亚历山大城处于三条大道的交叉点，从长远的观点看，这里有可能成为一个商贸中心，但当时亚历山大是把它作为一个南下进攻印度旁遮普的理想基地城镇的。又如，药杀水河畔的亚历山大城，据阿利安的叙述，亚历山大建立这个城镇是为了保卫边界、抵御对岸蛮族的入侵，必要时还可以攻打西徐亚人。
亚历山大远征到哪里，他就把城镇修建到哪里。在埃及、波斯、巴克特里亚、粟特、印度，到处都有亚历山大城，这些城镇不仅起了支持他远征的作用，也为控制所征服的地区作出了贡献。亚历山大可能也有通过这些城镇来传播希腊、马其顿文化和促进当地经济发展的用意，不过，随着他的突然去世，他的这些用意大都落空了。尽管如此，有些亚历山大城，特别是埃及的亚历山大城，在以后的历史中，在相当长的时期内，都是经济文化的中心。亚历山大不只因他的远征、他的盖世军事成就而不朽，也因他的亚历山大城而流芳百世。
5.重新洗牌：归国后的大清洗
亚历山大由于一生忙于军务，他在政治管理方面做的工作不多，也没多少创造性。在他远征印度时，他的帝国的高级官员由于他不在而实际上处于各自为政的状态，他们热衷于充当割据一方的诸侯角色。