从1938年9月武汉大撤退之前，到1938年12月周恩来抵达桂林这一期间，周与蒋介石的接触可谓非常频繁，基本是在同一地段、同一时间、同一环境下工作和生活的。从武汉撤退，一路南下经长沙到南岳，又在南岳召开过国民政府军事委员会议，这一时期他们基本上可以见面，商讨工作，为什么还特意在1938年底于桂林安排一次秘密约会呢？这次约会的目的是什么，他们又在桂林做了些什么？
1938年9月，正当中共中央在延安召开“六届六中”全会之际，日军加紧集中兵力为进攻武汉做准备。当时中共中央根据实际情况在会上作出了“为争取蒋介石加强国共合作，坚持抗战”的决定，考虑到武汉战事情况紧急，周恩来在作完他负责的那部分会议工作报告后，没等会议结束，便于9月30日当天下午携带着毛泽东致蒋介石的亲笔信赶赴西安，并于10月1日乘飞机回到了武汉。
周恩来匆匆离开延安，火速回到武汉后，便马不停蹄地开始了极度紧张的工作部署。他首先向坚守在武汉的长江局领导人凯丰、董必武、叶剑英和李克农、黄文杰、潘梓年、吴克坚（当时博古、吴玉章、邓颖超去了重庆，准备参加国民参政会会议）等主要成员传达了中央政治局会议情况和“六届六中”全会精神。随即他又根据9月25日在延安开会时代表中央起草的“关于武汉失守前工作布置”的指示进行了具体的工作部署：对在武汉的主要干部进行了重新的工作安排；明确决定由董必武去重庆准备参加国民参政会和指导八路军驻重庆办事处（也称国民革命军第十八集团军驻重庆办事处）的筹备工作，凯丰也去重庆，主要负责中国共产党的党报的委员会工作；决定在武汉的《新华日报》只留少部分精干人员坚持出版报纸直到失守为止；同时指示李克农、潘梓年对八路军武汉办事处和《新华日报》馆的转移工作进行妥当安排。在将各项工作基本部署完毕后，周恩来于10月4日会见蒋介石，将毛泽东亲笔信当面交给蒋，并向蒋介石讲述了中共“六届六中”全会内容中对抗战问题和统一战线问题的意见，尤其提到了中共中央“六届六中”全会决定不在国民党及其军队中发展组织，中共党员可以公开加入国民党和三青团的问题。蒋介石很注意听，表示武汉失守后，坚持抗战没有问题，也赞成八路军在敌后实施补充与发展的要求。会谈后，蒋介石要求周恩来将所谈意见用书面形式写给他。8日，周恩来即将书面意见交给了蒋介石。
14日，周恩来再次会见蒋介石。10月22日，八路军总司令朱德从西安飞抵武汉。周恩来与他商讨了当前的战局发展趋势，并陪同朱德去见蒋介石。朱德在向蒋介石报告十八集团军在华北对敌作战情况的同时，还向蒋介石要求扩充第十八集团军的编制、增加经费及派部队到华中战场开展游击战等事宜。蒋介石没有做出正面的肯定回答。23日上午，朱德乘战斗机离开武汉去襄阳，然后乘汽车返回前线。
在武汉南下、西上的大部队基本撤离后，10月24日傍晚，周恩来回到鄱阳街一号，给即将上船南撤的郭沫若、胡愈之等一行人送行，他独自率领部分工作人员进行大撤退的扫尾工作。当天深夜，在基本部署完各项工作后，武汉外围的守卫军方来电话告知，日军已迫近北面市郊，要求所有城内人员必须立即全部撤出。这时周恩来要求章汉夫等人登上卡车准备随时撤退，并同地下党派来协助工作的人员一一握手告别。他在临走前，坚定地对留守当地的地下工作人员说：“你们留下来坚持斗争，我们一定要回来的。”说完便与最后一批撤离的人员沿汉宜公路向沙市方向撤退。此时已是25日的凌晨，敌军进攻的炮声清晰能辨。
撤退路上人多路窄，行路艰难。在南撤的人流中，周恩来巧遇乘坐吉普车抛锚的白崇禧，于是邀请他乘坐自己的汽车一同南下。25日下午，周恩来、白崇禧一同抵达沙市，26日南渡长江到达湖南澧县，27日清晨渡澧水，又经常德渡过沅江，经益阳渡资水，最后过湘江，至深夜才到达长沙。白崇禧回到他的大本营，周恩来则住在长沙寿星街2号八路军驻湘办事处。在同车一路南撤的途中，周恩来与白崇禧就共产党要在桂林等地建立八路军办事处机构事宜达成了协议。
在各路人马分散南撤的途中，叶剑英等先到达长沙，李克农、边章武、张唯一、王炳南、夏之栩等一行也经过水陆跋涉，于10月底来到长沙。在几路人马汇合后，周恩来除留下李克农商量工作，其他人员即前往湘乡交通站休息调整。
11月1日至3日，蒋介石在长沙主持召开军事会议，检讨武汉作战的经过及存在问题。周恩来参加会议，并在发言中继续强调开展游击战争的重要意义。会议结束后，蒋介石住进了风景秀丽的南岳衡山。为向蒋介石阐述今后抗战的军事方案，稳定抗战大局，周恩来于7日晚与郭沫若一同由长沙前往衡山。第二天，蒋介石会见了周恩来，同意了周恩来提出的有关今后抗战的军事建议，但要他提出一个具体方案，此外蒋还答应在南岳衡山迅速合办抗日游击训练班。
由于这时的长沙军情紧急，军事委员会的各部门大多陆续搬上了衡山，张治中作为湖南省主席，其政府机构也已向湘西的沅陵转移。为应付新的局势变化，周恩来与叶剑英在长沙12日大火前的这几天里，进行了大量而紧张的工作部署。周恩来与叶剑英同徐特立、王凌波（当时他们是八路军驻湘通讯处主任）商量，决定把停留在长沙通讯处的物资、人员转移后，将通讯处撤往邵阳。同时准备在衡阳和桂林建立八路军办事处，要求邵阳通讯处与衡阳、桂林的办事处保持联系。随后，周恩来、叶剑英还专门与李克农研究在衡阳、桂林建立办事处的问题。周恩来告诉李克农白崇禧已经同意他们在桂林建立八路军办事处，报中央同意后决定由李亲任处长。他们要求李克农要做好白崇禧、李宗仁、黄旭初等桂系上层的统战工作。桂林办事处除负责同新四军、八路军驻香港办事处、南方各地地下党组织保持联系外，还负责转运海外华侨捐赠的物资等工作，并要支持夏衍、胡愈之等文化界人士的工作等等。为方便物资及人员转移，决定先在衡阳设办事处，由李涛负责，待桂林办事处正式建成并完成物资运输与人员转移后，再结束衡阳办事处工作。李克农暂时先去衡阳主持工作，桂林办事处的筹建工作由吴奚如筹备。11月14日八路军驻衡阳办事处正式建立，设立有电台，负责与长沙、延安、重庆等地联系。
在安排好一切工作后，周恩来还亲自指导由共产党以及他掌控的军事委员会政治部第三厅的撤退工作。他想办法帮助解决交通工具，为他们制定撤退计划，并指示刚从广州逃难到桂林，再折转北上长沙找周恩来和郭沫若的夏衍，要他先回桂林自筹经费恢复《救亡日报》的出版工作，以最快的速度建立文化工作据点，占领抗日宣传阵地。
正当各项工作紧张进行时，抵抗日军侵略的战况继续恶化。11月10日，日军占领长沙北大门岳阳，严重威胁到长沙安全。11至12日两天内，国民党军政机关先后撤离长沙，湖南省政府除张治中主席等少数人留在长沙外，其他政府机构都搬去了沅陵。12日上午，周恩来参加了政治部第三厅举办的孙中山诞辰纪念会，晚上送走三厅最后一批人员后，他才回到八路军驻湘通讯处。当他看到全部人员按计划撤退后，才放下心来。当即又打电话给陈诚和张治中，打听前方的情况。张治中回复说“风平浪静”，陈诚也说没有什么动静。考虑到南撤的人群基本上没有危险了，而这几天事情太多也没有休息好，感到有些困倦，在交代完司机王应絮随时准备出发后，周恩来便与叶剑英、邱南章在通讯处休息一会后才离开长沙。才休息了几个小时，13日凌晨2时，一场大火突然从长沙城的四面八方燃烧起来。当时国民党士兵已经把火放到了寿星街，在楼下等待随时出发的司机怕汽车被烧，没等周恩来他们出来，就把车火速开到湘潭下摄司去等候。当警卫副官邱南章叫醒周恩来、叶剑英走到门口时，放火的士兵已经将门口的火点燃了。周、叶、邱三人冲出火区，不见等候的司机和汽车，立马直奔长沙城外的下摄司。一路上，只见拖儿带女的难民，没见到一辆汽车。在他们与难民一同走到长沙南门外的半途时，才碰到政治部三厅的一辆卡车，他们乘上卡车一路颠簸来到下摄司。此时先到的郭沫若已在那里等候了，对长沙莫名其妙的大火，周恩来表示相当愤慨。据郭沫若后来回忆说：“周公十分愤慨。他向来是开朗愉快的脸色，对于任何人，处到任何难局，都绰有余裕的恢宏的风度，在这一次，的确是表示出怒不可遏的神气。汽车不见了，还是小事，长沙烧成那样，不知道烧死多少伤兵、多少难民，而敌情怎样却是一点也不清楚。这些我相信，就是使得他不能不愤慨的原因。”
虽然周恩来他们逃出了长沙城里的火海，但心里却一直牵挂着长沙城里的人们，为弄清大火真相，他不顾疲劳，又与叶剑英、郭沫若一起乘车回到长沙，他们在城外的一个高地上观察，远看长沙，全城都在燃烧，天空被映得通红，许多难民不断地往城外涌。凭借他们以往的战争经验判断，敌人应该还没有进城，如果进了城，是会有枪声的。由于军警人员都已逃离长沙，没办法进一步了解更多的情况，他们只好又乘车回到下摄司，沿途还收容了部分三厅步行撤退的人员。
安排完长沙大火善后事宜后，周恩来与叶剑英、李克农、李涛等研究参加游击干部训练班的准备工作，要叶剑英先准备军事、政治教员名单，待正式成立后报中央批准。随后，周恩来、叶剑英也来到南岳衡山，参加蒋介石召开的军事会议。
在南岳期间，周恩来对长沙大火的情况完全搞清楚了。武汉失守后，蒋介石曾在长沙举行了一次军事会议，即检讨在武汉失守时没有彻底破坏的原因，这就为日军继续进犯提供了物资等后备站的条件，不利于我方抗战，遂确定了实施新的“焦土抗战”的方针。原来长沙大火是按照蒋介石的密令执行的。11月12日上午9时，当日军进攻至岳阳时，蒋介石就命令其侍从室副主任林慰给张治中打电话，传达“对长沙要用焦土政策”的命令，接着蒋介石又发去急电：“限一小时到。长沙张主席密。长沙如失陷，务将全城焚毁。望事先妥密准备，勿误！中正文待参。”张治中接到蒋介石命令后，不敢怠慢。他立即召集警备司令部酆悌，保安团长徐昆，向他们布置任务，指定警备司令部负责筹备，保安处协助。后又制定详细计划，指定了指挥具体放火的正副指挥。但张治中规定：须在我军从汨罗（岳阳、长沙之间的一个县城）撤退后，再命令放火，而且先要放空袭报警，目的是为使老百姓逃避。但留守的警察局长为了自己逃命，在12日中午就将许多警察撤走了，到晚上12点钟时，警察局不仅关了门，还用竹板钉上，电话线也被切断了，与各方都失去了联系，就连张治中也找不到警察局长。次日凌晨2点，还没等张治中下令，也没发空袭警报，长沙城就到处起火了。事后统计：烧掉房屋五万多栋，烧死烧伤两万多人。许多伤兵在前线战场没被日军打死，却在长沙后方被蒋介石急于放火给烧死了。
在得知真相后，周恩来十分愤怒，严厉批评了国民党这种做法，在周恩来及各方的指责与要求下，蒋介石不得不回到长沙“视察”，并要求张治中“赶快善后，收拾人心”，但只拨给张治中20万元做救灾善款。最后蒋介石迫于社会压力，为平民愤，找来替罪羊，将长沙警备司令酆悌、保安团长徐昆、长沙市警察局长文重孚三人枪毙，以告民众。又将张治中处以革职留任的处分。为了此事，张治中极为苦恼，由于张对中共和抗日救国分子的态度比较开明，周恩来在当时则给予了他不少关怀和安慰，这让张治中感到中共是真诚对他的，心里遂多少有些安慰。张治中在后来的回忆说：“长沙发生大火，各方面尤其党内平日不满意在湖南倡导社会改革运动的顽固分子对我的攻击更甚，我总不置一词，而中共朋友反为我解释，给我以慰藉。”
为明确抗战进入相持阶段后的战略方针，11月25日至28日，蒋介石在南岳召开了有300多高级将领参加的军事会议，周恩来和叶剑英代表共产党应邀出席会议。在会上，白崇禧把毛泽东的《论持久战》介绍给蒋介石。会议也正式决定在南岳举办游击干部训练班，训练班主任由蒋介石亲自兼任，白崇禧、陈诚兼任副主任，汤恩伯任教育长，叶剑英任副教育长，周恩来应邀担任国际问题讲师，并要求中共派干部去教游击战术。周恩来、叶剑英当即电告党中央，经中央同意后，即在八路军桂林办事处组织南岳游击干部训练班中共代表团，代表团团长由叶剑英担任，军事教官为叶剑英、边章伍、薛子正，负责游击战争的教学，教材内容是根据毛泽东的《抗日游击战争的战略问题》，以及八路军、新四军在敌后开展游击战的实践经验进行编写。政治教官有李涛、吴奚如、李崇，教材内容则是根据中国共产党抗日民族统一战线政策、毛泽东《论持久战》和八路军的政治工作经验等编写的。中共代表团教官成员分工编写的内容经集体讨论后审定，然后油印成讲义，由于准备充分，内容多是实战经验总结，所以比较生动、具体，很受学员们的欢迎。1939年2月从八路军桂林办事处选派的吴奚如、李涛、边章伍、薛子正等一批教员随叶剑英从桂林一同前往南岳工作。中共代表团共有30多人，一同住在南岳镇上的一个地主花园“桔盈园”内。南岳游击干部训练班共举办了三期。第一期有学员1000多人，培训过程比较顺利，效果很好。第二期正值国民党开始执行“消极抗日，积极反共”政策时期，国民党不很重视，学员只有400多人，而且训练班中开始散布反共言论。这一期训练班里，在八路军桂林办事处以上等兵作掩护的从事抗日活动和越南革命活动的越南共产党领导人胡志明（化名胡光），也以办事处的新闻台少校身份参加了培训，通讯录中留有胡光的名字。第三期时因南岳被日机轰炸，搬到湖南零陵办班，参加的人更少了。我党为了坚持团结抗战，参加游击干部训练班的教员和中共代表一直坚持到1940年3月第三期全部结束后，才撤离培训地。当时第三期的同学通讯录中也有胡光的名字，但由于1939年底胡志明因与越南国内派来的共产党代表在广西边境的靖西、龙州一带接头，实际没有参加。
周恩来在南岳与蒋介石协商举办游击干部训练班，并确定组建南岳游击干训班中共代表团后，应蒋介石之约，与蒋于12月初相继来到桂林。他们相约在桂林干什么呢？其实是蒋介石急于实现想要“吞并”共产党的目的，专门要求周恩来来桂林商讨有关“共产党集体加入国民党的事宜”。
在南岳军事会议后，蒋介石先于周恩来南下桂林。他来桂林的目的，一方面是想拉拢桂系，视察广西的形势，了解桂系的政治动态，在桂期间，蒋介石不仅到临桂两江李宗仁老家看望了李老夫人及家人，还与桂系要员广泛接触，指示修建抗战工事。另一方面则是想给共产党施加压力，企图以合作抗战之名兼并共产党。所以蒋介石自抗战合作以来，一直要求共产党必须集体加入国民党，实在不行，部分加入也可以。
其实，在抗战期间，蒋介石也于1939年和1940年多次来到桂林，但他每次来桂林都不住宾馆和饭店，而是住在虞山庙的山洞里。因为那时，几乎每天都有日军飞机的轰炸，对城里轰炸尤其厉害。至今在桂林的虞山公园的后山山洞里，还保留有当年蒋介石来桂林时住过和坐过的石床、石凳呢！
周恩来在安排好其他工作后，于1938年12月3日经衡阳到达桂林，在桂林进行了一系列的统战工作，并积极准备南方局的组织机构建设等工作。
周恩来一到桂林，首先与桂系各层都进行了接触。他与李克农拜会了广西省主席黄旭初，表明了共产党在广西的立场和光明磊落的工作态度。后又与郭沫若一同会见了白崇禧，提出《救亡日报》在桂林复刊的计划，希望得到白的支持，白崇禧不仅答应，还表示可资助一些复刊经费。随后周于12月8日，应桂林各界邀请出席了在桂林大华饭店举行的“国际反侵略运动大会广西分会桂林支会筹备会”，在会上作了介绍抗日形势的讲话，并号召全民一致抗日。会后又与在桂广大文化人进行接触，接见了夏衍、胡愈之等文化界重要人士，为他们分析时局，指明了开展文化活动的方向。这次来桂，周恩来还在八路军桂林办事处警卫人员吴志坚等人陪同下，到漓江东岸的东江小学看望了在桂林新安旅行团的孩子们，并亲自从公文包中拿出进步书籍给孩子们，鼓励他们要克服困难、不断进步，继续抗日宣传事业。
此外，周恩来、叶剑英在桂林期间，还特别要求中共党员干部利用机会做好桂林各个上层人士的统战工作，以便开展抗日活动，同时又指示党员干部不要锋芒太露，要学会隐蔽，保存实力，以便作长期工作的打算。
此时的蒋介石对4个月前周恩来在武汉与他会谈时所讲的话还记忆犹新。当时周恩来提到中共中央“六届六中”全会决定不在国民党及其军队中发展组织，中共党员可以公开加入国民党和三青团。这可能让蒋介石误会了，他以为“六届六中”全会关于“不去国民党及其军队中发展组织，中共党员可以公开加入国民党和三青团”的决定是共产党向他服软了，而且他还把“公开”加入与“集体”加入搞混了，个别人以个人名义公开加入国民党，谁也反对不了，但整个共产党集体加入国民党则完全是两个不同的概念。蒋介石以为他所要求的目的就要达到了，所以也就迫不及待地要求周恩来于12月6日这天与他会谈。
会谈中，针对蒋介石不合理的提议，周恩来毫不客气，据理力争，机智且敏锐地应付着蒋介石的每一个攻势。周恩来明确地指出“共产党作为一个独立的政党，集体加入国民党显然是不可能的，每个党员的工作不好做，也做不通。部分加入，工作也不好做，那是叛变，既是对共产党不忠，也是对国民党不利，不敬”。坚定的立场和机智的辩论，使蒋介石哑口无言，此次会谈弄得他十分尴尬，最后只好对这件事作罢了。
12月中旬，周恩来在桂林大约停留了一周多后，不得不离开桂林，因为董必武等由重庆发来电报，催促要在重庆正式组建中共中央的派出领导机关南方局组织机构事宜，周恩来作为南方局书记、主要负责人，必须得在场。就这样，他才由秧塘机场乘飞机离开桂林去了重庆。
在周恩来、叶剑英等从武汉撤退到桂林工作的近四个月时间里，“既可以说是长江局的结束，也可以说是南方局工作的开始”。
当时，中共中央的副主席、八路军总参谋长、总秘书长都在桂林从事统战工作，可见桂林对南方的抗日形势是何等重要了。