在上述几个文明中心中，东北非的尼罗河流域和西亚的两河流域文化后来发展成地中海文明：古希腊、罗马（包括拜占庭）、伊斯兰文化是其发展史上的几个顶峰，犹太教、基督教和伊斯兰教则是其宗教上的代表。这个文明中心数千年来对全人类的历史有着持续的影响。印度河文化是后来佛教文明的先驱。佛教文明从次大陆向外传播，覆盖了中亚、东亚和东南亚极其辽阔的地域，成为亚洲文明的典型代表之一。黄河、长江流域原始文化汇合成中华文明的主体，对东亚地区产生了巨大的影响，形成东到日本、朝鲜，南达越南，西越天山，北及西伯利亚的汉文化圈。
在史前时代，这几个大的文明中心之间就有着间接的往来。中亚和波斯地处几大文明之间，是连接东西方的天然桥梁。波斯帝国的兴起，使东到中亚，西达地中海的土地连成一片，大大便利了人类东西交通，在丝绸之路的历史上有划时代的意义。
（一）波斯帝国的兴起
伊朗高原之东、北、西三面皆山，南临波斯湾，是一块相对较为封闭的地区。进入文明时代以来，这里最早的居民为操闪含语的依兰（Elam）人。他们与创造古埃及和两河流域文明的西亚、北非人有血缘关系，同时也与犹太人和后来的阿拉伯人是近亲。依兰人在公元前2千纪末建立了相当强大的国家。公元前7世纪依兰被亚述人所击败，逐渐衰落。公元前7世纪后半叶，伊朗高原西部出现了操某种波斯语的米底人所建立的奴隶制国家。
不到一个世纪以后，米底人的近亲波斯人兴起。公元前553年波斯阿黑门尼士（Hakhamanesh）氏族领袖居鲁士（Kurush）率众反抗米底人的统治，于公元前550年攻陷米底王国的首都埃克巴塔那（Ecbatana，今德黑兰西南的哈马丹），灭亡了米底，使波斯人迅速强大起来。
波斯人的兴起引起了吕底亚人（今土耳其西部）的不安，他们与希腊人结盟，进攻波斯。居鲁士向中亚的塞人（Saka）求援，于公元前546年灭亡了吕底亚。吕底亚之战使波斯帝国与中亚发生了直接的联系，当时粟特之地的统治者是玛撒革泰（Masagatai）部落的一位女王托米丽司。公元前529年，居鲁士向托米丽司女王求婚遭到拒绝后挥师东征。在粟特人的坚决抵抗下，波斯人遭到失败。同年居鲁士战死。
居鲁士死时，波斯帝国的东部疆域已经包括阿姆河两岸的巴克特里亚（Bactria，我国史书先后称为“大夏”、“吐火罗”）和花剌子模，由居鲁士之弟巴尔迪亚（Bardiya）统治。居鲁士之子登位后，继承父志仍推行扩张政策，于公元前525年征服埃及。以后的波斯帝王一再发动对东方的塞人征伐，把疆界推过阿姆河，势力达锡尔河两岸。
波斯政府把国土划分为20个郡，各郡每年向中央缴纳一定的贡赋，其中有7个郡在中亚：例如第七省辖兴都库什山以南之犍陀罗（Gandarii）地区，第十二省辖大夏，第十六省辖帕提亚（安息）、花剌子模和粟特。波斯帝国的最东方的据点在与我国新疆相邻的费尔干那盆地。波斯人在该盆地西端建立居鲁士城（Cyropolis）（其地今在乌兹别克斯坦的忽毡城以西约64公里处的乌拉·秋别（Ula Tiupe）遗址）。
波斯帝国是人类历史上第一个建立的地域辽阔的大帝国。其疆域在极盛期，即大流士（Darius）王时期，东达印度河、西达小亚半岛和欧洲的巴尔干，南控埃及，有四个都城。为控制全国，波斯帝国建立了完善的驿路网，其主干线西起小亚半岛，东到首都之一的苏撒，全长2400公里。
丝绸之路是指东起我国、西至北非和欧洲的古代商路。其中从中亚至地中海的部分可称为中间部分。考古学家曾经在公元前3千纪末的西亚古代遗址中发现过天青石（又称为青金石）。经过研究发现，这种天青石是产于阿富汗的丛山之中的一种半宝石，这证明中亚通往西亚的民间商路早已存在。波斯帝国的中央集权统治制度的建立和驿路系统的完善，使地中海东岸地区到中亚的交通变得更为便利。这就为后来丝绸之路的开通创造了条件。
在波斯兴起的同时，希腊人也在欧洲的巴尔干半岛兴起。两个强国的势力在爱琴海地区发生长期冲突，最后波斯战败。波希战争极大地消耗了波斯的国力，公元前4世纪波斯急剧衰落。
波斯向外扩张使波斯文化在世界上的影响大大增强。波斯的中央集权制度后来为代之而起的马其顿—希腊帝国所继承，并影响到后来的罗马帝国。罗马人修筑驿路、筑城术和攻城工具都源自波斯。波斯帝国的国教祆教是一种信奉二元论哲学的宗教，这种宗教在南北朝时期传入我国，并对罗马帝国时期形成的基督教也有影响。
（二）亚历山大大帝
自从居鲁士征服小亚半岛各希腊城邦以来，当地希腊人一直在进行反抗。在爱奥尼亚人（即Ionia，它们是希腊诸部之一。波斯人传统上把希腊人称为Yunan，佛经中把希腊称为“庾那”，均源于此名。北京图书馆藏明抄本《回回药方》把希腊称为“欲那尼地面”，也与此有关。）反对波斯人的斗争中，雅典（Athens）曾给以支援。大流士为了惩罚雅典，于公元前492年出兵越过色雷斯（Thrace）攻入欧洲，开始了长达43年的波希战争，战事历经大流士（Darius）、薛西斯（Xerxes）三位帝王，最后与雅典约和。
波希战争后，希腊各城邦繁荣起来。希腊北部的马其顿（Macedonia）受希腊文化影响，迅速发展成强国。公元前337年，希腊各城邦承认马其顿的统治，并议决远征波斯。
公元前331年马其顿王亚历山大（Alexander，公元前336—前323年在位）在波斯本土击败波斯王大流士三世。不久亚历山大挥师东进，进入伊朗东部的呼罗珊（Kharasan）地区，在今阿富汗赫拉特（Herat）建亚历山大城。希腊军队还夺取了卑路支（今伊朗、巴基斯坦交界处）和锡斯坦（伊朗东南部），波斯帝国土崩瓦解。
在攻占波斯本土后，希腊军队继续向中亚推进。公元前329年亚历山大攻占巴克特里亚，继而又占领今阿富汗的坎大哈和喀布尔。得手后，希腊军队乘胜北渡阿姆河，向粟特省进发。同年夏，亚历山大占领粟特首府马拉康达（Maracanda），即今乌兹别克斯坦之撒马尔罕。在苏对沙那（Usrusana，位于今忽毡与撒马尔罕之间），粟特军队对希腊入侵军进行了坚决的抵抗，亚历山大杀死当地居民2万余人。不久希腊军队便东临中亚北部草原与南部农耕区之间的天然界限锡尔河。河南的农耕民族与河北的游牧民都奋起抵抗，亚历山大本人在居鲁士城之战中身负重伤，而被杀的中亚人民为数达8万。希腊人经过苦战获胜，夺得锡尔河沿岸7座城。为了防御锡尔河以北塞种游牧部落的进犯，希腊人在与我国新疆为邻的费尔干那盆地的忽毡筑了一座城名Alexandria Eschate，意为“最远的亚历山大城”，留重兵驻守。希腊军队还出师阿姆河以北地区，深入荒漠地区与塞人作战。（阿里安著，李活译：《亚历山大远征记》，商务印书馆1979年版，第109—146页；塔恩：《亚历山大大帝》，剑桥，1951年，第50—182页（W.W.Tarn，Alexander the Great，vol.I. Cambridge，1951，pp.50181））
公元前323年亚历山大去世，马其顿帝国陷于四分五裂。原巴比伦郡守塞琉古（Seleucus）独立，占有帝国的亚洲部分，史称塞琉古王朝。塞琉古及其子安条克一世（Antiochus I）在中亚修建了许多军事性坞堡，迁移希腊人、马其顿人充实其间。这些坞堡后来大都发展成为城镇。希腊语是城市上层流行的官方语言。不久塞琉古王朝也四分五裂。公元前3世纪中叶，大夏和粟特郡守希腊人狄奥多塔斯宣布独立，数年后里海东南的帕提亚（Parthia，安息）郡守也起而反对塞琉古王朝。
希腊人在中亚建立的据点多分布在交通要道上，这些城镇中的许多后来发展成商业中心。如果说波斯帝国对中亚的征服，使从中国到欧洲和北非的丝绸之路的中段，即从中亚到地中海东岸的交通线变得更加通达的话，那么亚历山大东征又使欧洲与中亚建立了直接联系。至此，丝绸之路的中段和西段部分已经畅通无阻。
亚历山大大帝作为辽阔希腊帝国的创立者，他的名字留在东方许多民族的记忆中。我国各族人民在漫长的历史岁月中，通过种种中介渠道也听说了亚历山大大帝的事迹。北宋时我国西北可失哈儿（今新疆喀什）的突厥族伟大学者可失哈里（Kashghari）在其著作《突厥语辞典》中，在描述突厥诸部的起源和高昌回鹘的起源时，都曾提到西域突厥人中有关亚历山大故事的传说。
南宋人赵汝适的《诸蕃志》在描述“遏根陀国”即埃及亚历山大城时说：“相传古有异人‘徂葛尼’于濒海建大塔，下凿地为两屋，砖结构甚密。一窖粮食，一储器械。塔高二百丈，可通四马齐驱而上，至三分之二。塔心开大井，结渠透大江，以防他国。兵侵则举国据塔以拒敌。上下可容二万人。内居守而外出战。其顶上有镜极大，他国或有兵船侵犯，镜先照见，即预备守御之计。”（冯承钧：《诸蕃志校注》，中华书局1956年版，第69页。）这里提到的古代“异人徂葛尼”即亚历山大大帝的阿拉伯文名称Dhu al—Qarnayn的音译，而文中所描述的“大塔”，即著名的亚历山大灯塔。
元宪宗蒙哥即位后，向手下大臣问计。蒙古宫廷中的回回大臣牙剌瓦赤曾以亚历山大大帝的事迹为例向他进谏。今藏北京图书馆的明抄本《回回药方》卷三“杂证门”在“撒福非·阿思他黎西”方下解释说，此方是古医人阿思他黎西（按，下注：Arastatails）为亦西刊达而国王（按，下注Iskandar）造者，故名。Iskandar是波斯人对希腊马其顿王亚历山大大帝（公元前356—前323）的称呼，所以“亦西刊达而国王”就是亚历山大大帝，此医方用以命名的古医人“阿思他黎西”（Arastatalis）乃古希腊科学家亚里士多德（公元前384—前322年），他是亚历山大的老师。
希腊是一个小民族，没有力量在政治、经济上持续地影响西域。在塞琉古王朝瓦解，中亚希腊化政权建立后，中亚的希腊文明很快进入了从“本土化”到为当地文明所吸收的过程。
公元前140—前130年间，大月氏越阿姆河而南，征服了希腊化的大夏王朝。张骞于公元120年到达阿姆河以南时，月氏人正“臣畜大夏”。不久整个大夏领土几乎都处于月氏的控制之下，大夏希腊王室后裔的残余势力被迫退居今喀布尔河以南和南亚地区。
占据中亚的希腊人在佛经中被称为“庾那”人，即爱奥尼亚人；据守于大夏南部和印度北部的巴克特里亚第二王朝的残余势力，后来在佛典中称为“天竺奢竭国”。（又称“舍竭”和“奢竭罗”，今巴基斯坦西北锡亚尔科特为其国中心。）它们长期保持着希腊文化。德米特里国王的部将、希腊人弥阑陀后来成为国王，他在印度文化的影响下皈依了佛教。佛典中有经名《那先比丘经》和巴利文《弥阑陀王问经》（Milinda—Panha），记载了来自克什米尔的高僧那先比丘的生平，以及他与北印度大秦国阿荔散城（今埃及亚历山大城）人、希腊化巴克特里亚王朝统治者弥阑陀的问答式对话，劝说弥阑陀国王信奉佛教的故事。希腊移民首领弥阑陀国王原来不信佛教，“喜读经学异道，悉知异道”。后向那先比丘询问佛法，共同就人的精神与身体、善恶果报、生死轮回、佛的真实性、佛教修行规则、比丘与僧团等一系列问题进行了深入讨论，最后弥阑陀皈依了佛教。
除了文献材料以外，还有一些碑铭记载了这些希腊移民信仰佛教的情况，如供养佛舍利、向寺院施舍门、石柱、水池、物品等。后来大月氏的佛教正是从印度西北地区和巴克特利亚传承下来的。
弥阑陀时代的银币、铜币上反映出希腊文化与佛教文化交融的特点，币面铭文既有“救世主”（Sofer）、“正义者”（Dikios）这样的希腊王号，有时还有希腊文字母拼写的梵文“虔信者”（Dhramaka）和法轮的图案。佛经中说，弥阑陀让王位于其子后便隐退了。
随着马其顿人东征，大批希腊人、马其顿人和波斯各族人来到东方，高度发达的希腊宗教和文化，特别是雕刻术也传入中亚，对后来佛教造像艺术的发展产生了重要影响。在希腊艺术的影响之下，佛教造像艺术发展起来，成为希腊风格与印度风格相结合的一种新艺术，人们常称之为犍陀罗艺术。后来这种造像艺术经月氏（贵霜）人的介绍，传入我国。
（三）希腊、罗马人眼中的东方和中国
亚历山大的东征是东西交往历史上一件开天辟地的大事情，它第一次使欧洲人与内陆亚洲人发生了密切的关系。中亚的希腊征服者和他们的后裔比他们的前辈更多地了解了东方。他们把东方的消息传回欧洲，使留在欧洲本土的同胞对东方的兴趣大增。